17α-羥基黃體酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種甾體藥物的中間體17α-羥基黃體酮的合成方法。本發(fā)明所述的17α-羥基黃體酮的合成方法，是在pH值9～11條件下，對雄烯二酮（I）的17位羰基采用丙酮氰醇進(jìn)行加成，構(gòu)建具有17-羥基-17-氰基手性碳原子的化合物，得到化合物17-α羥基-17-β氰基雄甾-4-烯-3-酮（II），先對化合物（II）的3-羰基進(jìn)行保護(hù)得到化合物（III），再對化合物（III）的17α-羥基進(jìn)行保護(hù)得到化合物（IV），最后將化合物（IV）進(jìn)行甲基化、水解得到化合物17α-羥基黃體酮（V）；本發(fā)明具有收率高、選擇性好、成本低、反應(yīng)溫和、無污染，能夠適合工業(yè)化的特點(diǎn)，該方法穩(wěn)定，易于實現(xiàn)。
【專利說明】17 α-羥基黃體酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種留體藥物的中間體17 α -羥基黃體酮的合成方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]17 α-羥基黃體酮(V)是生產(chǎn)醋酸可的松、氫化可的松、地塞米松、氟輕松、安宮系列等留體藥物的中間體，目前市場容量350噸/年。我國現(xiàn)有的傳統(tǒng)方法是從皂素(雙烯)，經(jīng)過氧橋、沃氏氧化、上溴、脫溴制得，存在合成路線長、反應(yīng)危險，污染嚴(yán)重、收率低以及成本過高等缺點(diǎn)，尤其是目前由于皂素(雙烯)價格上漲較快，給相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)帶來很大壓力。
[0003]由雄烯二酮(I)合成17 α -羥基黃體酮(V)具有路線短、步驟少、反應(yīng)溫和、無污染、成本低等優(yōu)點(diǎn)。
[0004]目前已知的由雄烯二酮合成17α -羥基黃體酮的路線很多，比較常見的有4條。
[0005]第一條路線為來源于中國新藥雜志2010年19卷第三期233~235頁，由廣東醫(yī)學(xué)院藥化所何明華博士發(fā)表。以雄烯二酮為原料，經(jīng)過醚化保護(hù)、witting反應(yīng)、高錳酸鉀氧化、吡啶、三氧化硫氧化得到氫可中間體RSA。該路線存在反應(yīng)收率低、選擇性差的問題。
[0006]合成路線如下:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種17 α -羥基黃體酮的合成方法,其特征在于:在pH值9~11條件下,對雄烯二酮(I)的17位羰基采用丙酮氰醇進(jìn)行加成，構(gòu)建具有17-羥基-17-氰基手性碳原子的化合物，得到化合物17-α羥基-17-β氰基雄留-4-烯-3-酮(II)，先對化合物(II)的3_羰基進(jìn)行保護(hù)得到化合物(III)，再對化合物(III)的17α-羥基進(jìn)行保護(hù)得到化合物(IV)，最后將化合物(IV)進(jìn)行甲基化、水解得到化合物17 α-羥基黃體酮(V)； 反應(yīng)路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:對化合物(II)的3-羰基進(jìn)行保護(hù)時，采用的保護(hù)劑為1，3-丙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:對化合物(III)的17 α -羥基進(jìn)行保護(hù)時，采用的保護(hù)劑為3，4- 二氫吡喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:將化合物(IV)甲基化，是以格氏試劑甲基氯化鎂作為甲化劑，以四氫呋喃做反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為90~120°C，反應(yīng)壓力為0.3~0.6Mpa，反應(yīng)時間8-10小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:水解溫度45~55°C、水解時間2~3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17 α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:化合物(II)中，其光學(xué)異構(gòu)體17-β羥基-17- α氰基雄留-4-烯-3-酮的質(zhì)量百分含量小于0.5%。
【文檔編號】C07J7/00GK103467555SQ201310107890
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月29日
【發(fā)明者】李興泰, 李承鵬, 于果, 王俊偉, 孫皓, 豐宇勝, 劉云 申請人:山東新華制藥股份有限公司