一種3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷衍生物的制備方法，主要解決這類化合物合成路線缺乏以及存在的反應(yīng)原料昂貴，合成路線長，總體收率低，放大困難，適用性不廣等技術(shù)問題。制備方法包括如下步驟：首先由環(huán)戊酮與各種伯胺化合物經(jīng)關(guān)環(huán)制備得到3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-酮；再由3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-酮與疊氮化合物或羥胺硫酸酯進行擴環(huán)反應(yīng)，得到3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-7-酮；再經(jīng)還原劑還原酰胺，得到3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷；最后脫除保護基，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
【專利說明】-種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備3, 6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷衍生物的新方法，特別是制備 3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷及其衍生物的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 橋環(huán)類結(jié)構(gòu)將關(guān)鍵的藥效團單元連接起來或整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊 空間構(gòu)型構(gòu)象的分子，能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性 或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價值，特別是在藥物研究過 程中作為模板化合物。含有氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實驗證明具有各種各樣 的生物活性，以下部分為部分專利和文獻中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些示 例。
[0003] 專利W02005042533報道了含有氮雜雙環(huán)的的2-氰基四氫吡咯酰胺類化合物式A 作為二肽肽酶-IV(DPP_IV)的抑制活性性和作為二肽肽酶-IV(DPP_IV)相關(guān)疾病的藥物成 分，特別是作為非胰島素倚賴的糖尿?。∟IDDM);
【權(quán)利要求】
1. 一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷衍生物的制備方法，其包括如下步驟：首先由環(huán) 戊酮與各種伯胺化合物經(jīng)關(guān)環(huán)制備得到3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-酮；再由3-氮雜雙 環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-酮與疊氮化合物或羥胺硫酸酯進行擴環(huán)反應(yīng)，得到3, 6-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 2]壬烷-7-酮；再經(jīng)還原劑還原酰胺，得到3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷；最后脫除 保護基，得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)過程如下：
札為取代官能團，選自氫、甲基，乙基、芐基、4-二甲氧基芐基或2,4_二甲氧基芐基中 的一種； R2為取代官能團或氨基的保護基，選自氫、甲基，乙基、芐基、4-二甲氧基芐基、2,4_二 甲氧基芐基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙?；蛉阴；械囊环N。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷衍生物的制備方法，其特 征是：其中的擴環(huán)反應(yīng)在溶劑中進行，其反應(yīng)用的溶劑選自二氯甲烷、1，2二氯乙烷，氯仿， 硫酸或甲酸中的一種或幾種；反應(yīng)溫度從〇 °C到80 °C;疊氮化合物為疊氮化鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷衍生物的制備方法，其特 征是：其中的酰胺還原反應(yīng)在四氫呋喃中進行；反應(yīng)溫度從〇 °C到80 °C;還原劑為四氫鋰 鋁、硼烷-二甲硫醚或硼烷-四氫呋喃中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷衍生物的制備方法，其特 征是：所用的脫除保護基的方法為常規(guī)方法，用催化氫化的方法脫除2,4-二甲氧基芐基、 芐基、叔芐氧羰基，用酸脫除2,4-二甲氧基芐基、叔丁氧羰基兩種保護基。
【文檔編號】C07D471/08GK104098565SQ201310111884
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月2日
【發(fā)明者】劉慶生, 劉希樂, 魏其艷, 由蘭英 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司