專利名稱：原位去除鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中副產(chǎn)物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種原位去除鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中副產(chǎn)物的方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
C-C鍵的構(gòu)筑屬于有機合成中的重要技術(shù)領(lǐng)域，鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)正是構(gòu)筑C-C鍵的一類簡單實用的化學(xué)反應(yīng)，包括Suzuki反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Negishi反應(yīng)以及Stille反應(yīng)等。利用鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，許多藥物中間體以及一些天然產(chǎn)物可以較容易地進行人工合成，從而為合成化學(xué)開辟了一條常用的用于C-C合成的有機反應(yīng)。鈀碳因其高活性且易于制備和回收，作為催化劑被廣泛地用在鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中。然而，鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)在反應(yīng)進行中會有副產(chǎn)物酸產(chǎn)生，酸的產(chǎn)生嚴重影響反應(yīng)的進行使得反應(yīng)的速率降低，因此人們通常會加入堿性縛酸劑來中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸，從而使反應(yīng)正向移動提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，常用的有機縛酸劑主要有吡啶、三乙胺、二乙胺等堿性有機化合物。但是，往往由于有機縛酸劑的存在，反應(yīng)過程中生成的酸被縛酸劑中和會生成銨鹽，這種銨鹽通常不溶于反應(yīng)溶劑，當銨鹽的濃度達到一定值會從反應(yīng)體系中析出，銨鹽選擇性地在催化劑表面析出包裹住鈀碳催化劑使催化劑失去活性，導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率降低。因此，如何解決鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)所產(chǎn)生的副產(chǎn)物銨鹽的析出問題成為鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種原位去除鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中副產(chǎn)物的方法，該方法能有效地改善鈀碳催化劑在偶聯(lián)反應(yīng)中的性能，使鈀催化劑活性顯著提高。本發(fā)明所提供的原位去除鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中副產(chǎn)物的方法，包括如下步驟:向所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)體系中加入含水的多孔介質(zhì)，即可去除所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中的副產(chǎn)物；所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中加入縛酸劑。上述的方法中，是在所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)前加入所述含水的多孔介質(zhì)。上述的方法中，所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)可為Suzuki反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Stille反應(yīng)和Negishi反應(yīng)中至少一種，其中，Suzuki反應(yīng)為鹵代芳烴與有機硼在鈀催化劑的催化下進行的偶聯(lián)反應(yīng)；Heck反應(yīng)為鹵代烴與活化不飽和烴在鈀催化作用下生成反式產(chǎn)物的偶聯(lián)反應(yīng)；Stille反應(yīng)為有機錫化合物和不含β -氫的鹵代烴(或三氟甲磺酸酯)在鈀催化下發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)；Negishi反應(yīng)為不飽和有機鋅試劑和芳基或乙基鹵化物在鈀催化下進行的偶聯(lián)反應(yīng)。上述的方法中，所述含水的多孔介質(zhì)可為含水的活性炭、含水的多孔氧化硅、含水硅鋁分子篩和含水水滑石中至少 一種。
上述的方法中，所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為10 100° C，具體可為60 90° C、60。C、80。C、85。C 或 90° C。上述的方法中，所述含水的多孔介質(zhì)的加入量可為所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)物的總質(zhì)量的I 5倍，具體可為I 3倍、I倍、2倍或3倍。上述的方法中，所述含水的多孔介質(zhì)的含水率可為10% 200%，具體可為80% 100%,80%或100%，本發(fā)明中的含水率是指所含水量占多孔介質(zhì)的質(zhì)量百分比。上述的方法中，所述縛酸劑可為甲胺、乙胺、丙胺、乙二胺、三乙胺或吡唆，所述副產(chǎn)物為銨鹽。上述的方法中，所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑可為甲苯、對二甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中至少一種。本發(fā)明提供的方法，通過在偶聯(lián)反應(yīng)體系中加入含水的多孔介質(zhì)使得反應(yīng)過程中所形成的銨鹽被含水的多孔介質(zhì)吸收，有效地降低了副產(chǎn)物銨鹽在反應(yīng)體系中的濃度，大大降低了銨鹽的析出，從而使鈀催化 劑在有機溶液中能夠穩(wěn)定地發(fā)揮催化效用。本發(fā)明提供的方法簡便有效，成本低廉，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為實施例1中Suzuk1-H體系和Suzuk1-N體系催化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率-時間曲線。圖2為實施例2中Suzuk1-H體系和Suzuk1-N體系催化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率-時間曲線。圖3為實施例3中Heck-H體系和Heck-N體系催化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率-時間曲線。圖4為實施例4中Heck-H體系和Heck-N體系催化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率-時間曲線。
具體實施例方式下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。下述實施例中，采用氣相色譜儀(安捷倫6890型)和高效液相色譜儀(島津SHIMADZUIOA-VP-PLUS型號)分析反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)率、選擇性及催化循環(huán)性能，測試條件為:70%的甲醇水溶液作為流動相，流速為0.8ml/min，C18反相色譜柱，檢測器為紫外檢測器，檢測波長為200nm。實施例1、去除Suzuki反應(yīng)中的副產(chǎn)物配制兩份反應(yīng)體系:將5mmol碘苯和IOmmol苯硼酸溶解到50mL的甲苯中，加入
0.1g5wt%的Pd/C催化劑，縛酸劑為三乙胺。為了對比說明本發(fā)明方法對Suzuki反應(yīng)的影響，其中一份不加入任何物質(zhì)，記為Suzuk1-N體系；另外一份加入2g含水量為80%的濕狀活性炭固體粉末，記為Suzuk1-H體系，該體系中，濕狀活性炭固體粉末的添加量為碘苯和苯硼酸的總質(zhì)量的I倍。隨后將兩份反應(yīng)體系升溫至80° C，加入IOmmol三乙胺以開啟反應(yīng)，間隔15min進行采樣，采用島津IOA-VP-PLUS液相色譜分析轉(zhuǎn)化率。圖1為Suzuki反應(yīng)體系催化動力學(xué)曲線對比，從圖中可以看出，反應(yīng)開始前15min 二者反應(yīng)速度一致轉(zhuǎn)化率都在25%左右，當反應(yīng)繼續(xù)進行Suzuk1-N體系速率要慢于Suzuk1-H反應(yīng)體系，反應(yīng)進行到Ih時，二者的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率分別為80.0%和99.9%，而未加入含水活性炭體系在反應(yīng)進行2h后才能達到100%轉(zhuǎn)化。出現(xiàn)這種現(xiàn)象是由于反應(yīng)開始時縛酸劑三乙胺與反應(yīng)中生成的HI反應(yīng)生成銨鹽，此時銨鹽的濃度沒有達到析出濃度所以對催化劑不會產(chǎn)生不良影響，當反應(yīng)逐漸進行時，生成的銨鹽濃度達到一定值，由于鈀碳催化劑在體系中是一個很好的沉積位點使得副產(chǎn)物銨鹽選擇性地析出到了鈀碳表面阻止了反應(yīng)物和鈀碳接觸，從而使得鈀碳催化活性降低。當加入含水的活性炭之后，體系中的銨鹽由于在水中的溶解度較高，這些銨鹽選擇性地溶解在含水的多孔中使得體系的銨鹽濃度降低，降低了銨鹽析出在鈀碳催化劑上的可能性，從而使得鈀碳催化劑充分發(fā)揮其催化效用。所以，可以看出加入含水的多孔活性炭對鈀碳催化劑在Suzuki反應(yīng)中發(fā)揮催化效果是有益的。實施例2、去除Suzuki反應(yīng)中的副產(chǎn)物配制兩份反應(yīng)體系:將5mmol碘苯和IOmmol苯硼酸溶解到50ml的三氯甲烷中，力口入0.1g5wt%的Pd/C催化劑，縛酸劑為乙二胺。為了對比說明本發(fā)明方法對Suzuki反應(yīng)的影響，其中一份不加入任何物質(zhì)，記為Suzuk1-N體系；另外一份加入2g含水量為100%的多孔氧化硅，記為Suzuk1-H體系，該體系中，多孔氧化硅的添加量為碘苯和苯硼酸的總質(zhì)量的I倍。隨后將兩份反應(yīng)體系升溫至60° C，加入IOmmol三乙胺以開啟反應(yīng)，間隔15min進行采樣，采用島津10A-VP-PLUS液相色譜分析轉(zhuǎn)化率。圖2為Suzuki反應(yīng)體系催化動力學(xué)曲線對比，由圖可以看出，反應(yīng)開始半個小時之內(nèi)二者反應(yīng)速度相差無幾。但隨著反應(yīng)進一步進行，Suzuk1-H體系其催化反應(yīng)速度高于Suzuk1-N體系，Suzuk1-H體系完全轉(zhuǎn)化碘苯僅需要1.5h,而Suzuk1-N體系則需要2.5h。這充分說明了 Suzuk1-H體系的優(yōu)越性。 實施例3、去除Heck反應(yīng)中的副產(chǎn)物配制兩份反應(yīng)體系:將5mmol碘苯和IOmmol苯乙烯溶解到30ml的甲苯中，加入
0.1g5wt%的Pd/C催化劑，縛酸劑為吡啶。為了對比說明本發(fā)明方法對Heck反應(yīng)的影響，其中一份不加入任何物質(zhì)，記為Heck-N體系；另外一份加入3g含水量為100%的活性炭，記為Heck-H體系，該體系中，活性炭的添加量為碘苯和苯乙烯的總質(zhì)量的3倍。隨后將兩份反應(yīng)體系升溫至90° C，加入IOmmol三乙胺以開啟反應(yīng)，間隔0.5h進行采樣，采用島津10A-VP-PLUS液相色譜分析轉(zhuǎn)化率。圖3為Heck反應(yīng)體系催化動力學(xué)曲線對比，由圖可以看出，對于Heck-H體系，由于加入了含水活性炭Heck反應(yīng)速率在反應(yīng)進行到Ih之后超過Heck-N體系，Heck-H體系完全轉(zhuǎn)化僅需要3h而Heck-N體系則需要4h，因此可以體現(xiàn)出Heck-H體系的優(yōu)越性。實施例4、去除Heck反應(yīng)中的副產(chǎn)物配制兩份反應(yīng)體系:將5mmol碘苯和IOmmol苯乙烯溶解到30ml的乙苯中，加入
0.1g5wt%的Pd/C催化劑，縛酸劑為丙胺。為了對比說明本發(fā)明方法對Heck反應(yīng)的影響，其中一份不加入任何物質(zhì)，記為Heck-N體系；另外一份加入2g含水量為80%的介孔氧化硅，記為Heck-H體系，該體系中，介孔氧化硅的添加量為碘苯和苯乙烯的總質(zhì)量的2倍。隨后將兩份反應(yīng)體系升溫至85° C，加入IOmmol三乙胺以開啟反應(yīng)，間隔0.5h進行采樣，采用島津10A-VP-PLUS液相色譜分析轉(zhuǎn)化率。圖4為Heck反應(yīng)體系催化動力學(xué)曲線對比，由圖可以看出，對于Heck-H體系，由于加入了含水介孔氧化硅Heck反應(yīng)速率高于Heck-N體系，Heck-H體系完全轉(zhuǎn)化僅需要5h而Heck-N體系則需要7h，因 此可以體現(xiàn)出Heck-H體系的優(yōu)越性。
權(quán)利要求
1.原位去除鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中副產(chǎn)物的方法，包括如下步驟: 向所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)體系中加入含水的多孔介質(zhì)，即可去除所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中的副產(chǎn)物； 所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中加入縛酸劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)為Suzuki反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Stille反應(yīng)和Negishi反應(yīng)中至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述含水的多孔介質(zhì)為含水的活性炭、含水的多孔氧化硅、含水硅鋁分子篩和含水水滑石中至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于:所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10 100° C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于:所述含水的多孔介質(zhì)的加入量為所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)物的總質(zhì)量的I 5倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:所述含水的多孔介質(zhì)的含水率為10% 200% o
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于:所述縛酸劑為甲胺、乙胺、丙胺、乙二胺、三乙胺或吡啶，所述副產(chǎn)物為銨鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于:所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑為甲苯、對二甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種原位去除鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中副產(chǎn)物的方法。該方法包括如下步驟向所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)體系中加入含水的多孔介質(zhì)，即可去除所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中的副產(chǎn)物；所述鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中加入縛酸劑。本發(fā)明提供的方法，通過在偶聯(lián)反應(yīng)體系中加入含水的多孔介質(zhì)使得反應(yīng)過程中所形成的銨鹽被含水的多孔介質(zhì)吸收，有效地降低了副產(chǎn)物銨鹽在反應(yīng)體系中的濃度，大大降低了銨鹽的析出，從而使鈀碳催化劑在有機溶液中能夠穩(wěn)定地發(fā)揮催化效用。本發(fā)明提供的方法簡便有效，成本低廉，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07B63/00GK103193573SQ201310114398
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月3日
發(fā)明者宋衛(wèi)國, 劉華, 曹昌燕 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所