專利名稱：一種用于神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的pet顯像劑thk523前體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及的是一種用于神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的新型PET藥物前體化合物446-(2-對(duì)甲苯磺酸乙酯基)氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基苯胺的合成。
背景技術(shù)：
神經(jīng)分子影像是當(dāng)前核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿與熱點(diǎn)，尤其是以正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影(positron emission tomography, PET)為代表的核醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù)為藥物的快速研發(fā)提供了一個(gè)嶄新的、強(qiáng)有力的高技術(shù)平臺(tái)。應(yīng)用放射性示蹤劑進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顯像研究，可以研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理，選擇、確立治療方案，還可以為治療藥物的研制提供指導(dǎo)。目前對(duì)神經(jīng)退行性疾病的診斷主要根據(jù)臨床癥狀并排除其他疾病，由于癥狀的非特異性、程度評(píng)價(jià)的主觀性及心理學(xué)、腦電圖、CT、MRI沒有特異性，使診斷缺乏準(zhǔn)確性，最主要還有不能早期診斷[1]。Tau是一種微管相關(guān)蛋白，由位于17號(hào)染色體上的MAPT基因編碼，主要分布于軸突中[2]，在某些情況下，當(dāng)Tau蛋白由于自身突變或轉(zhuǎn)錄后修飾異常，會(huì)引起異常Tau聚集而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，從而直接參與許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程，如人類的AD、伴有帕金森病的額顳葉癡呆(FTDP-17)病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病(Pick’ s disease,H))、牛的海綿狀腦病(Bovine spongiform encephalopathy, BSE)等[3].正電子藥物[18F]-THK523(其前體和標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)構(gòu)見

圖1)作為一種目前唯一報(bào)道的tau蛋白顯像劑，靶向tau蛋白的18F標(biāo)記的分子顯像探針[4]，通過神經(jīng)影像顯像可以活體、定量、客觀分析tau蛋白體內(nèi)變化，從而為 tau病變引起的神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行早期診斷和治療，并提供一些基礎(chǔ)理論依據(jù)及新的 思路。
權(quán)利要求
1.一種如式7所不的4-(6-(2-對(duì)甲苯橫酸乙酯基)氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧擬基苯胺的制備方法，其步驟為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟(4)，惰性氣體保護(hù)下，將化合物3溶于醇溶液中，冰浴降溫至-10-0°C左右，和無水醋酸銅、硼氫化鈉，反應(yīng)l_16h，或者將化合物3溶于醇溶液中，加入二氯化錫或者鐵粉于60-130°C反應(yīng)l_16h，得化合物4，所述的化合物3、醋酸銅和硼氫化鈉的摩爾比為1:0.5 5:10 200 ;化合物3與二氯化錫摩爾比為1:5 50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟(5)，N2或氬氣保護(hù)下，將化合物4、Boc2O,以及三乙胺的摩爾比為1:1 5:1 20在非質(zhì)子性溶劑于60-160度反應(yīng)8-30h，得化合物5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟(6)，1 為11^、183、180 3時(shí)，將N2或氬氣保護(hù)保護(hù)下，化合物5溶于非質(zhì)子性溶劑中，加入脫硅基試劑如四丁基氟化銨于10-60度反應(yīng)10 300min后，得化合物6 ;化合物5和脫硅基試劑的摩爾比為1:1 30。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟(6)，R為MOM、MEM、THP時(shí)，將化合物5溶于酸溶液如鹽酸、氫溴酸或者醋酸中于20-100度反應(yīng)0.5-10h,用堿調(diào)PH至8-10，然后用良溶劑萃取，洗滌，干燥，抽濾，旋干，得化合物6 ;R=Ac、Bz時(shí)，將化合物5加入到NH3的醇溶液中，與20-100度反應(yīng)，得化合物6 ；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟(6)，R為Bn時(shí)，將化合物5加入到醚類溶劑中溶解，加入氫化試劑，0-40度下通氫氣反應(yīng)，I IOh停止反應(yīng)，過濾旋干，柱層析得化合物6 ;其中化合物5與氫化試劑的摩爾比為1:0.01 I，所述的氫化試劑是 Pd/C、Pd/BaS04、Pd (OH) 2/C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟(I)至(7)中的堿類物質(zhì)或者調(diào)堿試劑或者無機(jī)堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟(I)至(7)中的非質(zhì)子溶劑是CH2C12、CHC13、CCl4U, 2- 二氯乙烷、1，2- 二溴乙烷、四氫呋喃、乙醚、1，4- 二氧六環(huán)、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亞砜、N，N 二甲基甲酰胺或者它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟(I)至(7)中的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇，異丙·醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇或者叔丁醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的PET顯像劑THK523前體的合成方法，步驟為惰性氣體保護(hù)下，4-硝基肉桂醛和對(duì)甲氧基苯乙胺及濃鹽酸，于100-180℃反應(yīng)，得到化合物1；將化合物1和HBr水溶液于100-180℃反應(yīng)，得化合物2；惰性氣體保護(hù)下，將化合物2、ROCH2CH2Br及堿于50-120℃在非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)1-24h，得化合物3；化合物3還原反應(yīng)生成化合物4；化合物4的胺基進(jìn)行叔丁基氧羰基(BOC)保護(hù)，生成化合物5；惰性氣體保護(hù)下，將化合物5溶于非質(zhì)子性溶劑中，加入四丁基氟化銨，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)后，得化合物6；惰性氣體保護(hù)下，化合物6溶于非質(zhì)子性溶劑中，降溫至-10-0℃，加入有機(jī)堿和催化劑DMAP，于該溫度加入對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)，得到化合物7；本發(fā)明步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和。
文檔編號(hào)C07D215/20GK103242229SQ20131012262
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月10日
發(fā)明者桂媛, 徐志紅, 郁冬青, 張羽, 黃鑫, 管一暉, 張政偉, 孔艷艷 申請(qǐng)人:常熟華益化工有限公司, 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院