培美曲塞鹽及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種培美曲塞鹽及其制備方法，和培美曲塞鹽的用途，所述培美曲塞鹽為培美曲塞的二鉀鹽、精氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、氨丁三醇鹽，所述培美曲塞鹽的用途是用于治療各種癌癥，如間皮瘤、肺癌等。
【專(zhuān)利說(shuō)明】培美曲塞鹽及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及培美曲塞鹽及其制備方法，和培 美曲塞鹽的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 培美曲塞（Pemetrexed)及其鹽公開(kāi)作為一種多種葉酸依賴(lài)酶包括胸苷酸合成酶 (TS)、二氫葉酸還原酶（DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT)的強(qiáng)有力的抑 制劑，如 EP334636、EP432677、CN1552713、CN101033227 等報(bào)道，具有抗癌活性。
[0003] 培美曲塞的二鈉鹽，即培美曲塞二鈉（式I化合物）作為抗癌藥已在中國(guó)、美國(guó)、 歐盟等國(guó)上市，目前培美曲塞二鈉在治療癌癥方面已批準(zhǔn)有四個(gè)適應(yīng)癥：（1)與順鉬聯(lián)合 用藥，治療不宜手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤，培美曲塞二鈉是治療惡性胸膜間皮瘤的第一個(gè)也 是目前唯一一個(gè)藥物；（2)單獨(dú)用于二線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，由于培美 曲塞二鈉治療非小細(xì)胞肺癌療效確切，副作用較小，已成為該適應(yīng)癥新的標(biāo)準(zhǔn)藥物；（3)與 順鉬聯(lián)合用藥一線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌；(4)維持治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌型非小細(xì)胞 肺癌，培美曲塞二鈉是具有該適應(yīng)癥的第一個(gè)藥物。另外，其用于治療腸癌、胰腺癌、頭頸部 癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等的研究正在II、III期臨床中，有望不久用于這些癌癥的治療。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種如式π的培美曲塞二鉀鹽，
〇
2. -種培美曲塞二鉀鹽的制備方法，包括將培美曲塞在溶劑中與含鉀離子的堿性化合 物進(jìn)行反應(yīng)制得。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，所述含鉀離子的堿性化合物選自氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸 氫鉀、異辛酸鉀和它們的混合物，優(yōu)選氫氧化鉀、碳酸鉀或異辛酸鉀。
4. 一種如式III的培美曲塞有機(jī)鹽，
其中，Μ為精氨酸、賴(lài)氨酸或者氨丁三醇。
5. 如權(quán)利要求4所述的的培美曲塞有機(jī)鹽，所述精氨酸為L(zhǎng)-精氨酸、D-精氨酸或者它 們?nèi)我獗壤幕旌衔?；所述?lài)氨酸為L(zhǎng)-賴(lài)氨酸、D-賴(lài)氨酸或者它們?nèi)我獗壤幕旌衔铩?br> 6. 如權(quán)利要求4所述的培美曲塞有機(jī)酸鹽，所述精氨酸為D，L-精氨酸，所述賴(lài)氨酸為 D，L-賴(lài)氨酸。
7. -種制備權(quán)利要求3的培美曲塞有機(jī)鹽的方法，包括將培美曲塞在溶劑中與選自精 氨酸、賴(lài)氨酸和氨丁三醇的有機(jī)化合物進(jìn)行反應(yīng)制得。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，所述精氨酸為L(zhǎng)-精氨酸、D-精氨酸或D，L-精氨酸者它 們?nèi)我獗壤幕旌衔?；所述?lài)氨酸為L(zhǎng)-賴(lài)氨酸、D-賴(lài)氨酸或D, L-賴(lài)氨酸。
9. 一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1中的培美曲塞二鉀或權(quán)利要求4的培美曲塞有機(jī) 鹽和藥用輔料。
10. 權(quán)利要求1的培美曲塞二鉀和權(quán)利要求4的培美曲塞精氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽及培美曲 塞氨丁三醇鹽在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C215/10GK104098573SQ201310122869
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月10日
【發(fā)明者】林蒙, 蔡中文, 張檢, 馮浩, 葉文潤(rùn), 鄧杰 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司