專利名稱：螺甾堿烷型糖苷生物堿的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種螺留糖苷生物堿的匯聚式化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
螺留堿烷型糖苷生物堿是一類重要的植物次生代謝產(chǎn)物，主要分布在茄科的茄屬和番茄屬的植物如龍葵、茄子、番茄和馬鈴薯等中。螺留堿烷型糖苷生物堿由具有氧-氮螺癸烷的E/F環(huán)的C27螺留堿烷型皂苷元(如澳洲茄胺、番茄胺和番茄烯胺等)和寡糖鏈(如馬鈴薯三糖、茄三糖等)組成。澳洲茄堿、澳洲茄邊堿和番茄堿等是螺留堿烷型糖苷生物喊的典型代表(Lee, K.-R.；Kozukue, N.；Han, J.-S.；Park, J.-H.；Chang, E.-Y.；Baek,E.-J.；Friedman, M.J.Agric.Food Chem.2004,52,2832-2839)。從Solunum sodomaeum分離得到的澳洲爺堿和澳洲爺邊堿能夠有效地治療惡性皮膚腫瘤，包括基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌(SCC) (Cham，B.E.；Gilliver, M.；ffilson,L.Planta Med.1987，53，34-36)。1991年，以澳洲茄堿和澳洲茄邊堿為主要成分的藥膏-Curaderm在澳大利亞被批準(zhǔn)上市。研究表明該藥分別能以83.3%、83.3%和100%效率抑制基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和日光角化病，并且治愈的患者在接下來(lái)的5年時(shí)間內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)(Cham, B.E.；Daunter, B.；Evans, R.Cancer Lett.1991,59,183-192.)。由澳洲爺胺和澳洲爺邊堿組成的Coramsine,在腫瘤細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)、整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及在腫瘤患者身上，均顯示出抗腫瘤作用，已被GASAS批準(zhǔn)用于治療晚期癌癥患者，是Solbec公司的主打抗腫瘤產(chǎn)品(MiIlward, M.；Powell, A.；Tyson, S.；Daly, P.；Ferguson, R.；Carter,
S.J.Clin.0ncol.2005，23，218s.)。番茄堿作為一種皂素佐劑，已用于預(yù)防兔熱病和抗癌方面的研究(Morrow, ff.J.ff.；Yang, Y.-ff.；Sheikh, N.A.Vaccine2004，22，2380-2384.)。澳洲爺堿、澳洲爺邊堿和番爺堿還具有抗病毒的活性(Chataing, B.；Concepcion, J.L.；deCristancho, N.B.；Usubillaga, A.Rev.Facul.Farm.1999,32,18-25)。目前使用的糖苷生物堿主要通過(guò)分離提取或天然產(chǎn)物的降解來(lái)獲得。然而，由于植物中糖苷生物堿的伴生現(xiàn)象和結(jié)構(gòu)的類似性，使它們的分離純化困難，且含量低。因此，亟需發(fā)展經(jīng)濟(jì)、高效的螺留堿烷型糖苷生物堿制備方法，以獲得結(jié)構(gòu)明確的化合物，從而對(duì)其進(jìn)行深入的作用機(jī)制研究和新型藥物的研發(fā)?；瘜W(xué)合成無(wú)疑是解決這一困境的優(yōu)選手段之一.盡管國(guó)內(nèi)外多個(gè)小組對(duì)澳洲茄胺及其它螺留堿烷型皂苷元的合成進(jìn)行了報(bào)道[(a)Uhle, F.C.J.Am.Chem.Soc.1961,83,1461-1472 ； (b)Kessar, S.V.；Gupta, Y.P.；Singh, Μ.；Mahajan, R.K.Tetrahydronl971,27,2869-2875 ； (c)Zha, X.；Sun, H.；Hao,J.；Zhang, Y.Chem.Biodiv.2007,4, 25-31 ； (d) Zha, X.；Hou, Y.；Sun, H.；Zhang, Y.Chem.Biodiv.2007，4，1557-1564 ;(e)唐小枚，許啟海，王靜，林靜榮，金容華，田偉生化學(xué)學(xué)報(bào)2007，65，2315-2319 ;(f)田偉生，唐小枚，許啟海，中國(guó)發(fā)明專利，200710039217.3 ； (g)Koag, M.；Lee, S.0rg.Lett.2011，13，4766-4769 ； (h) Zhang, G.-P.；Shen, S.-D.；Lei, M.；Hu, L.-H.Tetrahedron2011,67, 5894-5896]，但其糖苷的合成報(bào)道并不多。Paczkowski利用 Koenigs-Knorr 方法，合成了澳洲爺胺單糖苷(Paczkowski, C.；ffojciechowski,Z.A.Phytochemistry 1994, 35,1429-1434)。婁紅祥等制備了澳洲爺胺的3位鼠李糖苷(婁紅祥，高健，王燕燕，李霞，薛霞中國(guó)發(fā)明專利，201010286853.8) ;2003年，Lawson等借助亞砜苷和溴苷的糖苷化方法，以澳洲茄胺作為受體，完成了澳洲茄堿的合成(Lawson，C.John, ff.-ff.!Alexander，C.2005，WO PatentOO5449)。歐洲專利[W0/2003/018604]對(duì)澳洲茄邊堿的合成進(jìn)行了報(bào)道。最近，杜宇國(guó)小組采用硫苷和溴苷糖苷化方法合成了澳洲茄邊堿(Wei, G.；ffang, J.；Du, Y.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2930-2933 ；ffei,G.；ffei, D.；Du, Y.Sin.China.Chem.2012，55，1247-1251 ;魏國(guó)華，杜宇國(guó)中國(guó)發(fā)明專利，201010608498.1和201110088831.5)。使用重金屬銀鹽(如三氟甲磺酸銀)作為糖苷化反應(yīng)的促進(jìn)劑和采用效率低的逐步合成策略是這些方法的不足。因此，發(fā)展高效的合成方法具有重要的應(yīng)用價(jià)值，本發(fā)明提供一種簡(jiǎn)潔、高效、立體選擇性制備螺留堿烷型糖苷生物的匯聚式合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目 的之一是提供以螺留堿烷型皂苷元和多種寡糖三氯亞胺酯為原料合成螺留堿烷型糖苷生物堿的方法。本發(fā)明所合成的螺留堿烷型糖苷生物堿結(jié)構(gòu)如下所示:
權(quán)利要求
1.螺留堿烷型糖苷生物堿的合成方法，其特征在于所述的螺留堿烷型糖苷生物堿(I)的結(jié)構(gòu)通式如下所示:
2.如權(quán)利要求1所述的螺留堿烷型糖苷生物堿的合成方法，其特征在于酰基為C2-C6的直鏈或支鏈脂肪族?；駽6-Cltl的芳香?；?；優(yōu)選的是乙酰基、氯乙?；⑻匚祯；?-羰基戊?；?-氯-2-甲基-丙?；?、苯甲?；⑧彲B氮甲基苯甲?；?、2-(2-硝基苯基)-乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。
3.如權(quán)利要求1所述的螺留堿烷型糖苷生物堿的合成方法，其特征在于硅基為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基等構(gòu)成的二取代娃基，優(yōu)選的是叔丁基~■甲基娃基、叔丁基_■苯基娃基。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的螺留皂苷元是薯蕷皂苷元[Λ5，Υ=H，H，25 (R)]、雅姆皂苷元[Λ 5，Y = H，H，25 (S)]、替告皂苷元[5 α -H，Y = H，H，25 (R)]、新替告皂苷元[5 α -H，Y = H，H，25 (S)]、海柯皂苷元[5 α -H，Y = O, 25 (R)]、新海柯皂苷元[5 α -H，Y = O, 25 (S)、菝契皂苷元[5 β -H，Y = H，H，25 (R)]、知母皂苷元[5 β -H，Y = H，H，25 (S)]中的一種。
5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的還原劑為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基構(gòu)成的三價(jià)膦化合物，優(yōu)選的是三甲基膦、三苯基膦。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的催化氫化還原條件是由5-10%Pd/C或20% Pd(OH)2/C或Lindlar催化劑或Raney-Ni與H2或甲酸銨組成。
7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的路易斯酸或質(zhì)子酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸、或高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸、二(三氟甲磺酰)亞胺、Si02-H2S04、SiO2-HClO4, SiO2-HOTf中的一種或它們的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，所述的脫水劑是3A、4 A、5 A分子篩或AW-300分子篩或無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鈣、無(wú)水硫酸銅、無(wú)水硫酸鎂中的一種或者它們的混合物。
9.如權(quán)利要求1所述的合成方法，所述的堿指氫氧化物、氫化物或碳酸鹽等無(wú)機(jī)堿或叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁基鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、甲氧基鎂、吡啶、4-N，N- 二甲基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、 2，4，6-三甲基吡啶、四丁基氟化銨。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種螺甾堿烷型糖苷生物堿匯聚式化學(xué)合成方法，該方法包括如下步驟(a)將3-位羥基用硅基或?；Ｗo(hù)的螺甾皂苷元(II)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的16-乙酰氧基-22-羰基-26-羥基膽甾烷(III)；(b)3-位羥基用硅基或?；Ｗo(hù)的16-乙酰氧基-22-羰基-26-磺酸酯膽甾烷的制備(IV)；(c)3-位羥基用硅基或?；Ｗo(hù)的16-乙酰氧基-22-羰基-26-疊氮基膽甾烷的制備(V)；(d)螺甾堿烷型皂苷元(VI)的制備；(e)酰基保護(hù)螺甾堿烷型糖苷生物堿的制備(VII)；(f)螺甾堿烷型糖苷生物堿(I)的制備。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，收率高，具有較強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07J71/00GK103193858SQ20131012641
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者李明, 王鵬, 彭雁南, 陳朋偉 申請(qǐng)人:中國(guó)海洋大學(xué)