專利名稱：4-氰基喹唑啉衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-氰基喹唑啉衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，喹唑啉及其衍生物具有廣譜生物活性，在農(nóng)藥和醫(yī)藥等領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注與應用，得到了廣大研究者的追捧。喹唑啉衍生物存在兩種分子骨架，三種結(jié)構(gòu)形式(Figure I):喹唑啉A、4( 3H)-喹唑啉酮B及4-羥基喹唑啉C，其中B和C是互變異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)上在2，3，4，5，6，7，8_位可以有不同的取代基，它們構(gòu)成了一大類含喹唑啉骨架的衍生物；天然的生物堿分子中很多都含有喹唑啉骨架。研究發(fā)現(xiàn)喹唑啉衍生物表現(xiàn)出多種生物活性，如有 催眠、鎮(zhèn)靜、止痛、抗驚厥、止咳嗽、消炎、降血壓、抗菌、抗過敏癥、抗月中瘤等((a) Johne, S.RoddJ s Chemistry of Carbon Compounds (second supplementsto the 2nd ed.) ; Sainsbury, M., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 2000; Vol.1V I/J,pp 203 - 2 31; (b) Brown, D.J.Quinazolines.1n The Chemistry of HeterocyclicCompounds (supplement I); Wiley: New York, NY, 1996 ; Vol.55; (c) Connolly, D.J.; Cusack, D.; O’Sullivan, T.P.; Guiry, P.J.Tetrahedron 2005, 61, 10153;(d) Mhaske, S.B.Argade, N.P.Tetrahedron 2006, 62, 9798; (e) Michael, J.P.Nat.Prod.Rep.2003, 20, 476; (f) Michael, J.P.Nat.Prod.Rep.2005, 22,627)。最近發(fā)現(xiàn)這類化合物可望用作有機小分子探針，用于對帕金森癥和老年癡呆癥等神經(jīng)退化疾病的治療、診斷、分類和程度的分析(Okamura, N.; Suemoto, T.; Furumoto,
S.; Suzuki, Μ.; Shimadzu, H.; Akstsu, H.; Yamamoto, T.; Fujiwara, Η.; Nemoto,Μ.; Maruyama, Μ.; Arai, H.; Yanai, K.; Sawada, Τ.; Kudo, Y.; J.Neurosc1.2005, 25，10857)。長期以來喹唑啉酮的改性一直吸引了廣大的研究者的廣泛關(guān)注。早在1869年Griess, P.合成了第一個喹唑啉酮化合物:2_氰基喹唑啉酮((a) Griess, P.Ber.1869，2，415; (b) Griess, P.Ber.1878，11，1985)，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)其為組織蛋白酶K抑制劑并且在醫(yī)學上可用于治療其中牽涉組織蛋白酶K的疾病或醫(yī)學狀況，例如各種病癥，包括炎癥，類風濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥或腫瘤(Heteroaryl nitrilederivatives, US2009/0227596 Al, Sep.10, 2009, patent)，經(jīng)過改性的喹唑啉可以有不同的生物活性?；诖?，本發(fā)明旨在使用醋酸鈀為催化劑，從4-對甲苯磺酰喹唑啉與CuCN出發(fā)，
經(jīng)過親核取代首次合成2-烴基-4-氰基喹唑啉衍生物，提供了一種高效合成的新技術(shù)。
權(quán)利要求
1.一種4-氰基喹唑啉衍生物的制備方法，其特征是具體操作為:在氮氣保護下依次將原料化合物4-對甲苯磺酸喹唑啉酯、CuCN、醋酸鈀、碳酸銫、以及配體1，I’ -雙(二苯基膦)二茂鐵置于一干燥潔凈的試管中，加入甲苯做溶劑，將反應液置于80°C油浴中，在氮氣保護下反應10-16 h, TLC檢測原料完全消失；減壓條件下將溶劑旋干，采用石油醚與乙酸乙酯體積比為30:1，經(jīng)硅膠柱層析分離，得到所需產(chǎn)物；其中4-對甲苯磺酰喹唑啉與CuCN的摩爾比為1:2 ;4_對甲苯磺酰喹唑啉與催化劑的摩爾比為1:0.05 ;其中4-對甲苯磺酰喹唑啉與配體的摩爾比為1:0.1 ;4-對甲苯磺酰喹唑啉與堿的摩爾比為1:2。
2.如權(quán)利要求1所述的4-氰基喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于反應體系所使用的配體為1，I’ -雙(二苯基膦)二茂鐵。
3.如權(quán)利要求1所述的4-氰基喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于反應所使用的催化劑體系為醋酸鈀及1，I’-雙(二苯基膦)二茂鐵的物質(zhì)的量的摩爾比為1:2。
4.如權(quán)利要求1所述的4-氰基喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于反應所使用的堿為Cs2CO3，其用量為4-對甲苯磺酰喹唑啉的兩倍。
5.如權(quán)利要求1所述的4-氰基喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于反應所使用有機溶劑為甲 苯。
全文摘要
本發(fā)明是一種4-氰基喹唑啉衍生物的制備方法。該方法步驟為采用以喹唑酮為原料先與對甲苯磺酰氯反應生成4-對甲苯磺酸喹唑啉酯，然后以氰化亞銅為氰基源，在醋酸鈀及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵配體作用下反應高效制得4-氰基喹唑啉衍生物。本發(fā)明方法反應條件溫和，操作簡便，成本較低，副反應少，產(chǎn)品純度高，便于分離提純，可適合于較大規(guī)模的制備，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)骨架具有廣譜的生物活性，這類化合物在新藥研發(fā)中具有非常好的應用前景。
文檔編號C07D405/04GK103204817SQ20131012995
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月16日
發(fā)明者彭以元, 趙旭, 楊琴, 丁秋平, 盧乃浩 申請人:江西師范大學