專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，特別是涉及一種環(huán)己烯類(lèi)衍生物及其用途。
背景技術(shù)：
流感是一種常見(jiàn)的呼吸道疾病，可以使病人身體虛弱、引起多種并發(fā)癥，有時(shí)需要入院治療并可能致死，傳染性強(qiáng)，對(duì)于年老體弱的抵抗力比較弱的人，很容易相互感染，弓丨起一定范圍的流行。每年的流感流行可引起三百萬(wàn)到五百萬(wàn)的嚴(yán)重病例，并導(dǎo)致30萬(wàn)-50萬(wàn)人死亡。年齡大于65歲、小于兩歲免疫力差的人是可能發(fā)生嚴(yán)重病情和死亡的高危人群。流感病毒具有廣泛的宿主范圍和分段的基因組，在其感染和復(fù)制的過(guò)程中容易發(fā)生基因突變或基因重配形成新的變種，這是流感病毒抗原性具有高度變異性的根本原因，人類(lèi)很難對(duì)其產(chǎn)生穩(wěn)定而持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗對(duì)流感樣疾病的預(yù)防僅達(dá)60%-75%，對(duì)老年人或伴發(fā)基礎(chǔ)疾病者保護(hù)力僅為40%。目前臨床應(yīng)用的對(duì)流感病毒有效的 藥物主要有M2離子通道阻滯劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑兩大類(lèi)。其中，M2離子通道阻滯劑是傳統(tǒng)的治療甲型流感病毒藥物，有金剛烷胺(Amantadine,分子式 C10H17N.HCl)和金剛乙胺(Rimantadine,分子式 C12H21N.HCl)兩種，我國(guó)僅有金剛烷胺應(yīng)用于臨床。這兩種藥物通過(guò)改變宿主細(xì)胞的表面電荷，抑制病毒穿入敏感細(xì)胞和釋放核酸的過(guò)程，從而抑制病毒的繁殖。但該類(lèi)藥物副作用大，易出現(xiàn)耐藥毒株的傳播，使用兩藥治療流感，約三分之一患者出現(xiàn)耐藥毒株，并存在交叉耐藥現(xiàn)象。一般在治療開(kāi)始后2-3天耐藥，而且只對(duì)甲型流感有療效，因此限制了其在臨床上的應(yīng)用。并且M2離子通道蛋白抑制藥比神經(jīng)氨酸酶抑制藥更容易造成耐藥病毒株的出現(xiàn)和傳播，原因是其M蛋白位點(diǎn)的單個(gè)氨基酸點(diǎn)突變，這使病毒M2蛋白跨膜區(qū)的氨基酸發(fā)生改變，抗藥變異株以亞群存在。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC) —項(xiàng)關(guān)于金剛烷胺類(lèi)藥物耐藥性的報(bào)告指出，2003年一2005年間，此類(lèi)藥物的耐藥性出現(xiàn)了顯著增長(zhǎng)，從1.9%增至12.3%。就美國(guó)而言，耐藥性已經(jīng)從2004年的1.9%增高至2004-2005年流感季節(jié)前6個(gè)月期間的14.5%。藥物的濫用使我國(guó)此類(lèi)藥物耐藥性已上升至70%。神經(jīng)氨酸酶抑制劑選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放，從而有效地預(yù)防流感和緩解癥狀。其作用原理為:神經(jīng)氨酸酶抑制劑結(jié)構(gòu)中的親脂基團(tuán)與酶的疏水部分相結(jié)合，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻斷復(fù)制后的病毒顆粒通過(guò)呼吸道黏液層；阻止流感病毒向周?chē)?xì)胞的繼續(xù)擴(kuò)散。達(dá)菲(Tamiflu)通用名稱(chēng)為磷酸奧司他韋(Oseltamivir),是由Gilead公司和Roche公司開(kāi)發(fā)上市的新型抗流感病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，分子式為C16H28N2O4.H3PO4，化學(xué)名為(3R，4R, 5S) -4乙酰胺基-5氨基-3 (1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽(Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases, W09626933)。達(dá)菲是基于神經(jīng)氨酸酶三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出來(lái)的，能選擇性抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性。作用于神經(jīng)氨酸酶功能團(tuán)相對(duì)穩(wěn)定的保守位點(diǎn)，對(duì)病毒具有很好的療效，在防治流感中發(fā)揮了重要作用。但是，隨著臨床上應(yīng)用的推廣，病毒對(duì)其耐藥性現(xiàn)象不斷涌現(xiàn)(Influenza Neuraminidase Inhibitors as Antiviral Agents.ANNUAL REPORTS INMEDICINAL CHEMISTRY, 2006 (41):287-297;In Vitro Generation of NeuraminidaseInhibitor Resistance in A(H5N1)Influenza Viruses.Antimicrob.AgentsChemother.，2009(53):4433-4440)。因此研發(fā)新型的抗流感病毒藥物特別是對(duì)奧司他韋耐藥的病毒株仍然具有高活性的新化合物有非常大的必要。

發(fā)明內(nèi)容
基于此，本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)己烯類(lèi)衍生物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案:一種環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如式I所示:
權(quán)利要求
1.式I所示的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自式I b所示化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自式I c所示化合物:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述U選自=CR2R2, O ;所述R2選自H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自式I e所示化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自式I a所示化合物:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述nl 選自:0，1,2,3.，n2 選自 1，2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合物之一:化合物3-1:(3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基-3-(3 (S)-乙氧基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-1:(3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_呱基-3-(3 (S)-乙氧基哌啶))-1-環(huán)己烯_1_羧酸 化合物3-2: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基_3_(3(S)_乙酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-3:(3R，4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基-3-(3 (S)-丙酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-4: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基_3_ (3 (S) - 丁酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-5: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基_3_ ((3 (S)-氮-甲基丁酰胺基)哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-6: (3R, 4R, 5S)~4~乙酰胺基-5-氨基-3_((3(S)_氮-乙基丁酰胺基)哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-7: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3 (S)-甲氧基酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-8: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3 (S)-甲磺酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-9: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5-氨基-3_(3 (S)-對(duì)甲苯磺酰胺基哌啶)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-10: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3 (R)-甲磺酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-11:(3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基-3-(3 (R)-乙氧基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-12: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3 (R)-乙酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-13: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3 (R)-丙酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-14: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3 (R) - 丁酰胺基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-15:(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基_5_氨基-3-((3 (R)-氮-甲基丁酰胺基)哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-16: (3R, 4R, 5S) ~4~乙酰胺基-5-氨基_3_ ((3 (R)-氮-乙基丁酰胺基)哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-17: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3-羥甲基_ (5，6- 二氫-1 (2氫)_吡啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-18:(3R，4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基-3-(3-甲氧基甲基_ (5，6-二氫-1 (2氫)_吡啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-19: (3R , 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3-乙氧基甲基_ (5，6- 二氫-1 (2氫)_吡啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸；化合物3-20: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (2S-2-甲氧基甲基吡咯烷基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-21: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基-5-氨基-3- (2S-2-乙氧基甲基吡咯烷基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-22:(3R，4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基_3_((2S，4R)_2_甲氧基甲基_4甲氧基吡咯烷基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-23: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- ((2S, 4R) -2-乙氧基甲基_4_乙氧基吡咯烷基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-24: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- ((2S, 4R) -2-羥甲基-4-羥基吡咯烷基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-25: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3-(3-甲氧基甲基-順式3，4- 二羥基哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-26: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3-(3-乙氧基甲基-順式3，4- 二羥基哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-27: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3-(順式3，4- 二羥基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-28: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3-(反式3，4-二羥基哌啶)-1-環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-29: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基_3_(反式3-甲氧基甲基_4_羥基哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-30: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基_3_(反式3-乙氧基甲基-4-羥基哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-31: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基_3_ (順式3-羥甲基-4-羥基哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-32: (3R, 4R, 5S) ~4~乙酰胺基-5-氨基-3_(反式3-輕基_4_ 二乙胺基哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-33: (3R, 4R, 5S) ~4~乙酰胺基-5-氨基_3_ (反式3-輕基_4_卩比咯燒胺基哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-34:(3R，4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3_(3S_乙磺?；哙?_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-35:(3R，4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3_(3S_丙磺?；哙?_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-36: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基_3_(3S_異丙磺?；哙?_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-37: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3S- 丁磺?；哙?_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-38: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3S-2, 2，2-三氟乙磺?；哙?-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-39: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3-(3-甲氧基甲基基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-40: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基-3-(3-乙氧基甲基基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-41:(3R，4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_氨基-3-(3-異丙基氨基甲酸酯基哌啶)-1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-42: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3S-芐氨基甲酸酯基哌啶)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-43: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-44: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_氨基-3- (3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-43: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_呱基-3- (3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-44: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_呱基-3- (3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-42: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_呱基-3- (3S-芐氨基甲酸酯基哌啶)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-11: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基-5-呱基-3- (3R-乙氧基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-8: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_呱基-3_(3S_甲磺酰氨基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-8A: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_呱基_3_(3R_甲磺酰氨基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-7: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_呱基_3_(3S_甲基甲酸氨基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-9: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_呱基_3_(3S_對(duì)甲苯磺酰氨基哌啶)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-35:(3R，4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_呱基_3_(3S_丙磺酰基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-36: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_呱基_3_(3S_異丙磺?；哙?_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-37:(3R，4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_呱基_3_(3S_ 丁磺?；哙?_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-39:(3R，4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_呱基-3-(3-甲氧基甲基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物5-40:(3R，4R, 5S)-4-乙酰胺基_5_呱基-3-(3-乙氧基甲基哌啶)_1_環(huán)己烯_1_羧酸； 化合物3-46: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3- (4-S-乙胺基甲酸氧基六氫氮雜卓基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸；化合物3-47: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3-(4-S-丙胺基甲酸氧基六氫氮雜卓基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-48: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3-(4-S-異丙胺基甲酸氧基六氫氮雜卓基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-49: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_氨基-3-(4-S-芐胺基甲酸氧基六氫氮雜卓基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物3-50: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_呱基-3-(4-S-羥基六氫氮雜卓基)_1_環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-46: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_胍基-3-(4-S-乙胺基甲酸氧基六氫氮雜卓基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-47: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_胍基-3-(4-S-丙胺基甲酸氧基六氫氮雜卓基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-48: (3R, 4R, 5S)_4_乙酰胺基_5_胍基-3-(4-S-異丙胺基甲酸氧基六氫氮雜卓基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-49: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_胍基-3-(4-S-芐胺基甲酸氧基六氫氮雜卓基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸； 化合物5-50: (3R, 4R, 5S) -4-乙酰胺基_5_胍基-3-(4-S-羥基六氫氮雜卓基)_1_環(huán)己烯-1-羧酸。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗流感病毒藥物中的應(yīng)用。`
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)式Ⅰ所示的環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。所述環(huán)己烯類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶具有很好的抑制活性，特別是對(duì)奧司他韋耐藥的流感病毒株的神經(jīng)氨酸酶仍然具有高活性。
文檔編號(hào)C07D211/58GK103224464SQ20131013003
公開(kāi)日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月15日
發(fā)明者張健存 申請(qǐng)人:張健存