專(zhuān)利名稱(chēng)：一種右美沙芬原料藥的精制工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)咳類(lèi)藥物右美沙芬原料藥精制工藝。
背景技術(shù)：
右美沙芬又名右甲嗎喃(商品名美沙芬)，為嗎啡類(lèi)左嗎喃甲基醚的右旋異構(gòu)體，通過(guò)抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)咳作用。其鎮(zhèn)咳強(qiáng)度與可待因相等或略強(qiáng)，耐藥性及成癮性均較低，是一種適合長(zhǎng)期服用或高劑量使用的藥物。世界各國(guó)藥典均已收載，是我國(guó)臨床急需填補(bǔ)的重要品種之一。目前對(duì)右美沙芬合成工藝一直在研究中，主要制約的因素是其收率一直處于較低水平。究其原因是在右美沙芬合成中，所產(chǎn)生的左旋體和有關(guān)物質(zhì)去除困難，使得合成過(guò)程中必須考慮精制過(guò)程的要求，選擇起始物料和溶媒方面受到制約，影響到了右美沙芬的合成工藝的簡(jiǎn)化，
發(fā)明專(zhuān)利201110108711.7，是關(guān)于一種鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)的制備工藝方法，該方法較大程度上降低了成本、操作方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)，但是產(chǎn)品收率才55 69%。其它有關(guān)右美沙芬原料藥的合成工藝和精制技術(shù)基本處于待改進(jìn)的階段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種右美沙芬原料藥精制工藝，以解決右美沙芬原料藥中雜質(zhì)高的問(wèn)題，獲得的右美沙芬收率高，純度好。
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本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的；
一種右美沙芬原料藥的精制工藝，包括如下步驟:
1)粗品溶于庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌條件下緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液升溫至100°C，保溫?cái)嚢?，冷卻降溫，加入30%的乙酸調(diào)節(jié)pH至酸性；
2)殘留液加入活性炭脫色，過(guò)濾；
3)濾液滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=9，當(dāng)析出油狀物，攪拌過(guò)濾，水洗析出物，干燥；
4)加入適量95%的乙醇溶解，重結(jié)晶，抽濾，干燥得精品。本發(fā)明所述的精制方法中庚烷與20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液體積比為5:
0.5 1.5，優(yōu)選5:1。此外，保溫?cái)嚢璧臅r(shí)間為1.5 3h，冷卻降溫的溫度為70 75°C，本發(fā)明的精制方法成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡(jiǎn)單、含量高、收率大，比現(xiàn)有精制方法效果好。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
將10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌下，緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液50ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季銨鹽溶液加完后，將溫度升至100°c，保溫?cái)嚢?.5 h后，將反應(yīng)液冷卻至70 75°C，并用30%的乙酸酸化至PH=I 2，然后將庚烷和反應(yīng)生成的N，N—二甲基苯胺蒸出，殘留液加適量活性炭脫色后，過(guò)濾，濾液攪拌并滴加用NaOH溶液堿化至pH=9，析出油狀物，并逐漸固化,繼續(xù)攪拌45min，過(guò)濾，水洗，干燥后得到粉紅色的右美沙芬(右甲嗎喃)粗品，加入95%乙醇250ml重結(jié)晶，得晶體8.9g，收率為89%，其熔點(diǎn)為108.5 109.(TC，采用HPLC高效液相法，含量為99.8%，最大單一雜質(zhì)為0.02%,總雜質(zhì)為0.19%。實(shí)施例2
將10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌下，緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液50ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季銨鹽溶液加完后，將溫度升至100°C，保溫?cái)嚢? h后，將反應(yīng)液冷卻至70 75°C，并用30%的乙酸酸化至PH=I 2，然后將庚烷和反應(yīng)生成的N，N—二甲基苯胺蒸出，殘留液加適量活性炭脫色后，過(guò)濾，濾液攪拌并滴加用NaOH溶液堿化至pH=9，析出油狀物，并逐漸固化,繼續(xù)攪拌45min，過(guò)濾，水洗，干燥后得到粉紅色的右美沙芬(右甲嗎喃)粗品，加入95%乙醇250ml重結(jié)晶，得晶體8.5g，收率為85%，其熔點(diǎn)為107.5 108.5°C，采用HPLC高效液相法，含量為99.6%，最大單一雜質(zhì)為0.04%,總雜質(zhì)為0.21%。實(shí)施例3
將10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌下，緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液25ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季銨鹽溶液加完后，將溫度升至100°C，保溫?cái)嚢?.5 h后，將反應(yīng)液冷卻至70 75°C，并用30%的乙酸酸化至pH=l 2，然后將庚烷和反應(yīng)生成的N，N—二甲基苯胺蒸出，殘留液加適量活性炭脫色后，過(guò)濾,濾液攪拌并滴加用NaOH溶液堿化至pH=9，析出油狀物，并逐漸固化,繼續(xù)攪拌45min，過(guò)濾，水洗，干燥后得到粉紅色的右美沙芬(右甲嗎喃)粗品，加入95%乙醇250ml重結(jié)晶，得晶體7.5g，收率為75%，其熔點(diǎn)為108.0 109.(TC，采用HPLC高效液相法，含量為99.4%，最大單一雜質(zhì)為0.07%,總雜質(zhì)為0.35%。
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實(shí)施例4
將10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌下，緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液75ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季銨鹽溶液加完后，將溫度升至100°C，保溫?cái)嚢?.5 h后，將反應(yīng)液冷卻至70 75°C，并用30%的乙酸酸化至pH=l 2，然后將庚烷和反應(yīng)生成的N，N—二甲基苯胺蒸出，殘留液加適量活性炭脫色后，過(guò)濾,濾液攪拌并滴加用NaOH溶液堿化至pH=9，析出油狀物，并逐漸固化,繼續(xù)攪拌45min，過(guò)濾，水洗，干燥后得到粉紅色的右美沙芬(右甲嗎喃)粗品，加入95%乙醇250ml重結(jié)晶，得晶體8.5g，收率為85%，其熔點(diǎn)為107.5 109.(TC，采用HPLC高效液相法，含量為99.5%，最大單一雜質(zhì)為0.06%,總雜質(zhì)為0.29%。
權(quán)利要求
1.一種右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于包括如下步驟 1)粗品溶于庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌條件下緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液升溫至100°C，保溫?cái)嚢瑁鋮s降溫，加入30%的乙酸調(diào)節(jié)pH至酸性； 2)殘留液加入活性炭脫色，過(guò)濾； 3)濾液滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=9，析出油狀物，攪拌過(guò)濾，水洗析出物，干燥； 4)加入適量95%的乙醇溶解，重結(jié)晶，抽濾，干燥得精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于，庚烷與20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液體積比為5 :0. 5 I. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于，保溫?cái)嚢璧臅r(shí)間為L(zhǎng) 5 3h。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于，冷卻降溫的溫度為70 75 。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于，庚烷與20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液體積比為5:1。
全文摘要
本發(fā)明提供一種右美沙芬精制工藝，是將粗品溶于庚烷中，加熱至一定溫度，加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液升溫，保溫?cái)嚢瑁鋮s降溫，加入酸、堿調(diào)節(jié)pH值，攪拌過(guò)濾，水洗，干燥，加入適量乙醇溶解，重結(jié)晶，抽濾，干燥。該方法收率高，純度高，并且易于規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D221/28GK103254131SQ20131014148
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月23日
發(fā)明者吳娟 申請(qǐng)人:蘇州谷力生物科技有限公司