專利名稱：(e)-n-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥和化工技術領域，具體地說是涉及(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]_3_(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其鹽的制備方法。
背景技術：
噻嘧啶是一種廣譜、高效、低毒的胃腸線蟲驅(qū)除藥，常用于蛔蟲病、蟯蟲病和十二指腸鉤蟲病的治療。噻嘧啶于1965年首次合成，后由美國輝瑞公司開發(fā)，并于1970年上市。噻嘧啶多制成鹽的形式，包括雙羥萘酸鹽、酒石酸鹽及檸檬酸鹽等，目前美國藥典、歐洲藥典、日本藥典和中國藥典均收錄了噻嘧啶雙羥萘酸鹽。在美國藥典和歐洲藥典中，雙羥萘酸噻嘧啶質(zhì)量標準利用高效液相色譜法對有機雜質(zhì)進行檢測時，就兩個已知雜質(zhì)做了規(guī)定，其中噻嘧啶雜質(zhì)A是利用外標法加以定量分析，而噻嘧啶雜質(zhì)B (I)，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，只是根據(jù)與主峰的相對保留時間加以定位，其含量也只能根據(jù)峰面積和藥典給定的響應因子加以計算。目前噻嘧啶雜質(zhì)A在市場上已有銷售，而噻嘧啶雜質(zhì)B市場上沒有銷售，同時也沒有公開資料報道過其合成方法。
權利要求
1.一種(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟: 首先，將N-保護基-N-甲基-1，3-丙二胺(II)與(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物(III)進行酰胺化反應生成(E)-N-[3-(甲基保護基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(IV); 然后，將式(IV)化合物脫除保護基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩_2_基)丙烯酰胺(I);
2.根據(jù)權利要求1所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制備方法，其特征在于:所述式(IV)化合物先在酸作用下脫除保護基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺鹽(IX)粗品； 然后，將式(IX)化合物粗品用堿進行堿化得到式(I)化合物；
3.根據(jù)權利要求2所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制備方法，其特征在于:所述的保護基團PG為叔丁氧羰基，Y為氯基，其制備方法包括如下步驟: (1)以(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸(V)及氯化劑為原料，進行取代反應制備得到(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸氯(VI)； 其中，所述氯化劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯中的一種；反應溫度為5 80°C，反應時間為I 5小時； (2)將式(VI)化合物與N-叔丁氧羰基-N-甲基-1，3-丙二胺(VII)在縛酸劑作用下進行酰胺化反應生成(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(VIII)； 其中，所述縛酸劑為吡啶、三乙胺、三丙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種；反應溫度為5 80°C，反應時間為I 7小時； (3)將式(VIII)化合物在酸作用下脫除保護基叔丁氧羰基得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]_3_ (噻吩-2-基)丙烯酸胺鹽(IX)粗品； 其中，反應溫度為5 40°C，反應時間為0.5 5小時； (4)將式(IX)化合物粗品用堿進行堿化得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩_2_基)丙烯酰胺(1); 其中，所述堿為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺中的一種；
4.根據(jù)權利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，反應溫度為30 60°C，反應時間為2 3小時；取代反應過程中所使用的溶劑為二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種。
5.根據(jù)權利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，反應溫度為30 60°C，反應時間為3 4小時；酰胺化反應過程中所使用的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺中的一種。
6.根據(jù)權利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，反應溫度為10 30°C，反應時間為2 3小時；脫除保護基過程中所使用的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環(huán)、乙醚中的一種。
7.根據(jù)權利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)式(VI)化合物的制備 四口燒瓶中加入式(V)化合物0.1mo1、二氯甲烷300ml，氮氣保護下降溫至5 V，滴加氯化亞砜0.2mol，滴加完畢后升溫至回流并攪拌反應2小時后，蒸除溶劑即得； (2)式(VIII)化合物的制備 四口燒瓶中加入式(VII)化合物0.13mol、四氫呋喃300ml及吡啶0.24mol，氮氣保護下降溫至10°C，緩慢滴加0.095mol式(VI)化合物溶于IOOml四氫呋喃的溶液，滴加完畢后升溫至回流，并攪拌反應3小時，降溫至15°C，過濾，濾液濃縮至干后加入400ml水，然后用鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至2 3，經(jīng)萃取，除水，過濾后濃縮至干，即得； (3)式(X)化合物粗品的制備
8.—種(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺鹽的制備方法，其特征在于:由權利要求1 6中任一方法制得的式(I)化合物與酸進行成鹽反應制得。
9.根據(jù)權利要求8所述(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的鹽的制備方法，其特征在于:所述酸為氯化氫、溴化氫、硫酸、檸檬酸、酒石酸、雙羥萘酸中的一種；成鹽反應過程中使用的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈中的一種或兩種以上的任意組合。
10.根據(jù)權利要求8所述(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)式(VI)化合物的制備 四口燒瓶中加入式(V)化合物0.1mol、二氯甲烷300ml及2ml 二甲基甲酰胺，氮氣保護下降溫至10°C，滴加草酰氯0.17mol，滴加完畢后升溫至回流并攪拌反應3小時后，蒸除溶劑即得； (2)式(VIII)化合物的制備 四口燒瓶中加入式(VII)化合物0.15mol、二氯甲烷380ml及三乙胺0.2mol，氮氣保護下降溫至5°C，緩慢滴加0.1mol式(VI)化合物溶于IOOml 二氯甲烷的溶液，滴加完畢后體系升溫至30°C，并攪拌反應4小時后，降溫至10°C，過濾，濾液濃縮至干后加入450ml水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至I 2，經(jīng)萃取、除水，過濾后濃縮至干，即得； (3)式(X)化合物粗品的制備 三口燒瓶中加入式(VIII)化合物0.0776mol、1.8mol/L氯化氫甲醇溶液200ml，體系于15 20°C攪拌反應3小時后，濃縮去除溶劑，所得固體中加入150ml 二氯甲烷，經(jīng)攪拌，過濾，烘干即得； (4)式(I)化合物的制備 式(X)化合物粗品0.0575mol溶于220ml水，常溫下用三乙胺調(diào)節(jié)體系pH至11，然后經(jīng)萃取，除水，過濾，濃縮即得； (5)式(X)化合物純品的制備 式(I)化合物0.038mol溶于IOOml 二氯甲烷，體系降溫至5°C，然后緩慢通入干燥氯化氫氣體4.2g后，于10 20°C攪拌30分鐘，過濾，并用二氯甲烷洗滌濾餅，所得固體用體積比為1:5的乙醇/甲基叔丁基 醚重結(jié)晶，烘干后即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其鹽的制備方法，包括如下步驟首先，將N-保護基-N-甲基-1,3-丙二胺(II)與(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物(III)進行酰胺化反應生成(E)-N-[3-(甲基保護基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(IV)；然后，將式(IV)化合物脫除保護基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(I)，即噻嘧啶雜質(zhì)B。本發(fā)明設計的噻嘧啶雜質(zhì)B合成工藝所用原料易得、反應條件溫和、反應過程容易控制、產(chǎn)品純度高，通過制備噻嘧啶雜質(zhì)B，為噻嘧啶質(zhì)量控制提供了符合要求的對照品。
文檔編號C07D333/24GK103232429SQ20131014986
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月26日 優(yōu)先權日2013年4月26日
發(fā)明者張奎, 周慧, 滕南鑫 申請人:紹興民生醫(yī)藥有限公司