專利名稱：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物的制作方法
瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物本申請(qǐng)是2010年3月10日提交的發(fā)明名稱為“瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物”的第201080016152.0號(hào)中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀鄰位羥基內(nèi)醚衍生物。EP0521471首次公開了為7_[4_ (4_氟苯基)_6_ (1-甲基乙基)_2_(甲基-甲基磺酰基-氨基)-嘧啶-5-基]_3，5- 二羥基-庚-6-烯酸的瑞舒伐他汀及其在抑制膽固醇的生物合成中的用途。瑞舒伐他汀是有效的HMG-CoA酶抑制劑。US4，681，893首次公開作為內(nèi)酯的反式-6-[2_(3-或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羥基吡喃-2-酮化合物。該文獻(xiàn)還公開了其相應(yīng)的開環(huán)酸等同物，SP具有與HMG-CoA抑制劑類似活性的阿托伐他汀及其類似物。然而，內(nèi)酯化合物顯然不具有其自身的固有活性。相應(yīng)的開環(huán)酸等同物由于其HMG-CoA活性而用作膽固醇生物合成抑制齊[J。US4, 681，893還公開了制備這類化合物的多種方法。EP0409281首次公開了反式_5_ (4_氟苯基)_2_ (1-甲基乙基)-N，4- 二苯基-1-[2-四氫-4-羥基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的R型開環(huán)酸的阿托伐他汀及其在抑制膽固醇的生物合成中的用途。外消旋形式及其[R-((lO]異構(gòu)體形式的阿托伐他汀均為有效的HMG-CoA酶抑制劑。Clin Invest Med, Volume24,No5,p258_72, 2001 (Baker 和 Tamopolsky)公開了當(dāng)具有開放式醇酸構(gòu)象的他汀類藥物有活性時(shí)，內(nèi)酯閉環(huán)類似物為惰性的。在堿性pH下肝水解開環(huán)(decyclises)并因此通過活性開環(huán)種的形成而體內(nèi)活化內(nèi)酯前藥洛伐他汀和辛伐他汀。然而，這類化合物具有的問題是大量的第一通路代謝導(dǎo)致生成的開環(huán)他汀類的迅速清除。

類似地，Trendsin Pharmacological Sciences,第 19 卷，第 I 期，1998 年 I 月 I日，第26-37頁公開了必須將惰性內(nèi)酯代謝為其相應(yīng)的開放式醇酸形式從而抑制HMG-CoA還原酶。內(nèi)酯形式以及開環(huán)活性形式可能遭受持續(xù)期間的穩(wěn)定性問題。這代表在制備活性成分的過程中或在藥房中長期儲(chǔ)存所述活性成分的過程中的重要問題。例如，在脫水反應(yīng)中可能發(fā)生羥基的損失。生成的分解產(chǎn)物可具有與內(nèi)酯羰基共軛的雙鍵并且這將傾向有利于可能的分解產(chǎn)物。同樣地，在開環(huán)形式中，可能的分解產(chǎn)物中的一種還能具有與酸羰基共軛的雙鍵。因此，本發(fā)明的目的是提供具有藥物活性的新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀鄰位羥基內(nèi)醚衍生物。目的還在于提供具有改善的穩(wěn)定性的化合物。理想地，化合物具有延長的保質(zhì)期。本發(fā)明的目的是提供通過容易工業(yè)規(guī)?；暮铣煞椒苤苽涞幕衔?。本發(fā)明的目的還在于提供能經(jīng)濟(jì)和可靠制備的化合物。目的還在于提供具有良好的溶解度和/或生物利用度的化合物。本發(fā)明提供了實(shí)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)上述目的的化合物。根據(jù)一方面，本發(fā)明提供了通式I的化合物及其藥物可接受的鹽和溶劑化物:
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥物可接受的鹽和溶劑化物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rlb為CV6烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2b為-CONR9bRicib,其中R9b為H且Ricib為芳基。
4.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3b為芳基。
5.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4b為任意取代的芳基。
6.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rlb為異丙基，R2b為-CONHPh，R3b為苯基以及R4b為4-氟苯基。
7.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5選自氫、C^6烷基、芳基、CV6烷基芳基、C1^6烷?；蓟?、雜芳基、CV6烷?；s芳基和CV6烷基雜芳基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5為氫。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5選自-C1烷基-Ph、-C2烷基-Ph、-C3烷基-Ph和-C4烷基-Ph。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R5為芐基。
11.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5為CV6烷酰基吡啶，任選地其中R5為3-甲酰氧基批唳。
12.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6選自C2_6烷基、C1^6鹵代烷基、C2_6烯基、C3_6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和Cu烷基雜芳基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R6選自乙基、丙基、丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氣丁基和丙稀基。
14.如權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為任意取代的芳基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R6選自Cm烷氧基取代的苯基和鹵素取代的苯基，任選地其中R6選自2，4，6-三氟苯基和2，4-二甲氧基苯基。
16.如權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6選自C2_6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6稀基和芳基，任選地其中R6選自乙基、丙基、丁基、環(huán)己基和稀丙基。
17.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5和R6選自如下組合:R5為氫且R6為任意取代的芳基；或者R5為任意取代的芐基且R6為任意取代的C2_6烷基、任意取代的C2_6烯基或Cu鹵代烷基；或者R5為C^6烷?；s芳基且R6為任意取代的C2_6烷基；或者R5為氫且R6為C2_6烷基、C3_6環(huán)烷基或任意取代的芳基。
18.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7為H且R8為H。
19.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ra為H，Rb為H且m=0、n=l以及o=0 ;或者各個(gè)1^為札各個(gè)妒為!1且111=2、11=0以及0=0。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有的結(jié)構(gòu)選自:
全文摘要
本發(fā)明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀類似物的發(fā)現(xiàn)。
文檔編號(hào)C07D405/06GK103224490SQ20131015023
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2010年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者德里克·琳達(dá)賽, 彼得·杰克遜, 斯蒂芬·欣德利, 因德爾·巴姆拉 申請(qǐng)人:萊德克斯制藥有限公司