青蒿素的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種青蒿素的合成方法。目前青蒿素主要從植物青蒿中分離提取得到，由于青蒿中青蒿素含量極低，加上青蒿的種植又會(huì)受自然災(zāi)害、地理?xiàng)l件和種植技術(shù)等因素的影響，青蒿素價(jià)格昂貴。已知的青蒿素全合成方法都有合成路線長、原料成本高、反應(yīng)條件苛刻和難以放大生產(chǎn)等缺點(diǎn)。本發(fā)明提供一種合成路線短、原料成本低、反應(yīng)條件溫和、可放大生產(chǎn)的青蒿素新全合成方法。
【專利說明】青蒿素的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及青蒿素的合成方法，屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 全球每年有超過二億人感染瘧疾，一百多萬人死于瘧疾。目前，治療瘧疾的最有效 方法是基于青蒿素的聯(lián)合治療（artemisinin-based combination therapy, ACT)。青蒿素 是從植物青蒿中分離提取得到的天然產(chǎn)物，由于青蒿中青蒿素含量極低，加上青蒿的種植 又會(huì)受自然災(zāi)害、地理?xiàng)l件和種植技術(shù)等因素的影響，青蒿素價(jià)格昂貴，并常常短缺。目前 試圖解決這一問題的途徑是：1)應(yīng)用合成生物學(xué)生產(chǎn)青蒿素的前體青蒿酸，再經(jīng)化學(xué)合成 生產(chǎn)青蒿素；2)培育青蒿的新品種，以改進(jìn)植物的生長，增加青蒿素的產(chǎn)量。盡管近年來在 這兩方面都取得了一些進(jìn)展，但仍不能從根本上解決問題。青蒿素的全合成早在80年代初 就開始研究，并已報(bào)道了多條合成路線，但已知的方法都存在合成路線長、原料成本高、反 應(yīng)條件苛刻等缺點(diǎn)，難以放大生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明目的在于提供一種合成路線短、原料成本低、反應(yīng)條件溫和、可放大生產(chǎn)的 青蒿素的合成新方法。
[0004] 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下： 一種青蒿素的合成方法，合成路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 青蒿素的合成方法，合成路線如下：
R，R'獨(dú)立地選自芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基，或C^C8烷基、烯丙基；R' '為C^C8 燒基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
采用經(jīng)典的β-酮酯合成方法，先將化合物（II)轉(zhuǎn)變成活性羧酸衍生物，再與丙二酸 單酯鎂鹽反應(yīng)得化合物（III)，R，R'獨(dú)立地選自芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基，或C^C8 烷基、烯丙基；X為Cl、Br、?；?-咪唑基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
在手性催化劑的存在下，化合物（III)與巴豆醛發(fā)生不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，再在酸 或堿催化下發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)形成（IV);所述手性催化劑為能催化活性亞甲基化 合物與α，β-不飽和醛發(fā)生不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的催化劑；酸為無機(jī)酸或有機(jī)酸，堿 為無機(jī)堿或有機(jī)堿。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
采用經(jīng)典的活性亞甲基烷基化反應(yīng)，在堿存在下，將化合物（IV)烷基化得化合物（V); X 為 或 I，堿選自 K2C03、Cs2C03、NaH、KH、NaOR、KOBu-t、NaOBu-t、LDA。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
將催化氫化還原化合物（V)脫羧得化合物（VI)，脫羧條件為：當(dāng)R'為芐基或取代芐基 時(shí)，在Pd的催化下同時(shí)發(fā)生C-C雙鍵還原脫芐基或取代芐基和脫羧；當(dāng)R'為1~8個(gè)碳的烷 基時(shí)，在NaCl存在下加熱脫羧。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
采用經(jīng)典的Wittig反應(yīng)合成化合物（VII)，其中R''為crc8烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
在鑰催化劑催化下，化合物（VII)與過氧化氫反應(yīng)形成過氧化物，或?qū)⒒衔铮╒II)用 光化學(xué)氧化成過氧化物，在酸的催化下發(fā)生去保護(hù)、環(huán)合形成青蒿素（I);所述鑰催化劑為 Na2Mo04、K2Mo04或（ΝΗ4) 2Μ〇04 ;酸為常見的無機(jī)酸或有機(jī)酸。
【文檔編號(hào)】C07D493/20GK104119353SQ201310153315
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月28日
【發(fā)明者】陳衛(wèi)平 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)