一種s-泮托拉唑鈉的新制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種S-泮托拉唑鈉的新制備方法。該方法包括以下步驟：1）以5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽在氫氧化鈉存在下縮合得到Ⅱ；2）以鉍酸鈉為氧化劑，手性二吡啶甲基酰胺為手性配體，在烷氧基鈦的存在下，催化氧化Ⅱ得到S-泮托拉唑Ⅲ；3）將Ⅲ與氫氧化鈉成鹽得到S-泮托拉唑鈉Ⅰ。該方法操作簡單，反應(yīng)溫和，收率高，所得產(chǎn)物化學(xué)純度和光學(xué)純度高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種s-;'半托拉唑鈉的新制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及到一種S-泮托拉唑鈉的新制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]消化性潰瘍的治療現(xiàn)狀:消化性潰瘍是一種常見病和多發(fā)病，全世界大約有5%~6%的人患過此病。雖然近年來治療消化性潰瘍的藥物進(jìn)展很快，但是最古老的抗酸藥在潰瘍病的治療上仍有相應(yīng)的地位，抗酸劑主要是一些無機(jī)弱堿，常用藥物有碳酸氫鈉、氫氧化鎂、三硅酸鎂等，口服后能直接中和胃酸，可減輕或解除胃酸對潰瘍面的刺激和腐蝕作用；70年代西咪替丁等H2受體拮抗劑的出現(xiàn)，使消化性潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降；80年代H+、K+-ATP酶(質(zhì)子泵)抑制劑的問世，使消化性潰瘍的治療取得突破性進(jìn)展，成為目前最強(qiáng)的新型抑酸藥物。
[0003]左旋泮托拉唑鈉的藥理作用機(jī)制及其治療優(yōu)勢:左旋泮托拉唑鈉為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性條件下迅速活化，其PH依賴的活化特性，使其對H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。左旋泮托拉唑鈉能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后一個過程，故左旋泮托拉唑鈉抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌。左旋泮托拉唑鈉與其它藥物配伍使用時，具有藥物間相互作用小的優(yōu)點(diǎn)。左旋泮托拉唑鈉通過肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶系的第I系統(tǒng)進(jìn)行代謝，同時也可以通過第II系統(tǒng)進(jìn)行代謝。當(dāng)與其它通過P450酶系代謝的藥物配伍使用時，左旋泮托拉唑鈉的代謝途徑可以通過第II酶系統(tǒng)進(jìn)行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體內(nèi)藥物間的相互作用。無致突變、致癌和致畸作用。
[0004]泮托拉唑鈉是在奧美拉唑的`基礎(chǔ)上基于Me-too藥物設(shè)計(jì)原理,對母體結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后發(fā)現(xiàn)的藥效更好的藥物，1994年,德國百克頓(BydGulden)公司首先研制成功并在南非上市，至今已在美國、英國、德國等二十多個國家獲準(zhǔn)上市，同其它質(zhì)子泵抑制劑相比，在弱酸條件下穩(wěn)定，在強(qiáng)酸條件下很快被激活與其它藥物相互作用小，其特點(diǎn)是在代謝過程中不易與細(xì)胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環(huán)境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。
[0005]臨床上已經(jīng)證明較外消旋體和R-構(gòu)型的泮托拉唑，S-構(gòu)型泮托拉唑的療效好、毒副作用低。與消旋體相比，其代謝過程具有立體選擇性，因而具有更高的生物利用度，更長的半衰期及更好的血漿蛋白結(jié)合率，其治療優(yōu)勢之強(qiáng)悍，顯而易見。
[0006]申請?zhí)枮?00810110447.9和200810150111.5的中國專利采用的是手性拆分的方法制備S-泮托拉唑鈉，通過這種方法制備原料利用率低，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。申請?zhí)枮?00380104409.8,201110340811.2和200710010273.4的中國專利提出了使用不對稱氧化的方法制備S-泮托拉唑鈉，但是手性選擇性低，收率低，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。所以提出一種操作簡單，反應(yīng)溫和，收率高，所得產(chǎn)物化學(xué)純度和光學(xué)純度高，便于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法成為必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有的技術(shù)不足之處，提供一種新的S-泮托拉唑鈉的制備方法，即以鉍酸鈉為手性氧化劑，二吡啶甲基酰胺(N，N ’ - 二(3-吡啶基甲基)_ D (-)-酒石酸二酰胺)為手性配體，在烷氧基鈦的存在下，催化氧化硫醚化合物并與氫氧化鈉成鹽來得到S-泮托拉唑鈉。實(shí)驗(yàn)證明鉍酸鈉在手性氧化的選擇性上有很大的優(yōu)勢，選擇性高，收率高，反應(yīng)溫和易控。
[0008]本發(fā)明的制備方法包括以下步驟:
1)以5_二氣甲氧基_2_疏基-1H-苯并咪唑和2_氣甲基_3，4- 二甲氧基吡唳鹽酸鹽在氫氧化鈉存在下縮合得到II:
【權(quán)利要求】
1.一種S-泮托拉唑鈉，其特征是合成過程中使用的手性氧化劑為鉍酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-泮托拉唑鈉，其制備方法包括以下步驟: 1)以5_二氣甲氧基_2_疏基-1H-苯并咪唑和2_氣甲基_3，4- 二甲氧基吡唳鹽酸鹽在氫氧化鈉存在下縮合得到II:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的S-泮托拉唑鈉的制備方法，其特征在于， a.上述步驟I)中所用的堿為氫氧化鈉； b.上述步驟I)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為30-40度，反應(yīng)時間優(yōu)選為4小時； c.上述步驟2)中氧化劑為鉍酸鈉；d.上述步驟2)中配體手性二吡啶甲基酰胺優(yōu)選為N，N’- 二(3-吡啶基甲基)-D(-)-酒石酸二酰胺； e.上述步驟2)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為50度，反應(yīng)時間優(yōu)選為2小時； f.上述步驟2)中重結(jié)晶有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙酮； g上述步驟3)中反 應(yīng)時間優(yōu)選為1.5小時，析晶溫度，優(yōu)選為O度。
【文檔編號】C07D401/12GK103694222SQ201310153622
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年4月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月28日
【發(fā)明者】楊鑫, 祁艷, 徐卓業(yè) 申請人:南京正科制藥有限公司