專利名稱：蘭索拉唑晶型化合物制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，尤其涉及一種蘭索拉唑晶型化合物制備方法。
背景技術(shù)：
瘍性疾病是常見的一類疾病，且臨床上易反復(fù)發(fā)作，常伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，像胃、十二指腸潰瘍會并發(fā)上消化道出血、穿孔等，嚴(yán)重威脅人們的健康。質(zhì)子泵抑制劑是人類與潰瘍性疾病作斗爭的有力武器。蘭索拉唑(Lansoprazole)系繼奧美拉唑(Omeprazole)之后由武田公司開發(fā)的世界上的第二個質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯?。本品為新型的抑制胃酸分泌的藥物，它作用于胃壁?xì)胞的H + -K + -ATP酶。使壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎，左_艾(Zollinger-Ellison)綜合癥(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。蘭索拉唑為新一代抗?jié)兯幬?，能有效治療各種類型的消化性潰瘍及由于酸分泌亢進(jìn)引起的疾病，其效果優(yōu)于較常用的H2受體拮抗劑，尤其是對在后者治療無效的難治性潰瘍和膠原性潰瘍有較好效果。由于該藥針對了誘發(fā)潰瘍的兩個病因——酸分泌亢進(jìn)和
H.P感染，所以治療潰瘍比較迅速、有效，且復(fù)發(fā)率低。蘭索拉唑由日本武田制藥有限公司制造，其制備原料成本高、價格昂貴。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其原料價格低、收率高、雜質(zhì)少、
廣品質(zhì)量聞。本發(fā)明實施例提供一種蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其包括以下步驟:
一)在三口燒瓶中加入乙醇溶液，將2-巰基苯并咪唑與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽投入所述三口燒瓶中，邊攪拌邊投入碳酸鈉，加熱回流后減壓蒸除溶劑，所得固體水洗后烘干，得白色固體中間體。二)在三口燒瓶中加入三氯甲烷，并投入步驟(一)所得中間體，攪拌使其溶解，將三口燒瓶冷卻使得三口燒瓶內(nèi)溫度低于o°c，滴加間氯過氧苯甲酸與三氯甲烷溶液混合液，控制反應(yīng)溫度不超過5°c，反應(yīng)f 2h后洗滌并干燥，過硅膠柱，減壓蒸除溶劑后洗滌并干燥，得蘭索拉唑粗品。三)蘭索拉唑粗品精制后得蘭索拉唑晶體。其中，步驟(一)中2-巰基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽與碳酸鈉的質(zhì)量比為1: 1.7 1.8:0.7 0.8 ;步驟(二)中間氯過氧苯甲酸與中間體的質(zhì)量比為:0.5 0.6:1。優(yōu)選地，所述步驟(一)中，每克2-巰基苯并咪唑用13 15ml乙醇溶解。優(yōu)選地，所述步驟(一)中，加入碳酸鈉后，再加入初始乙醇溶液0.5^0.7體積份的乙醇溶液。
優(yōu)選地，所述步驟(一)中，加熱回流時間為l 3h。優(yōu)選地，所述步驟(二)中，每克白色固體中間體用擴(kuò)Ilml三氯甲烷溶解。優(yōu)選地，所述步驟(二)中，三氯甲烷體積為20(T800ml。優(yōu)選地，所述步驟(二)中，反應(yīng)完畢后用飽和碳酸鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥；蒸除溶劑后用丙酮洗滌。優(yōu)選地，所述步驟(三)為:將蘭索拉唑粗品加熱溶于乙醇與水的混合液中，趁熱過濾，冷卻析出晶體，得蘭索拉唑晶體；所述乙醇與水的比例為3:1 ;每克蘭索拉唑粗品用3 5ml三氯甲烷溶解。本實施例所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，有益效果是:
選用成本低、易購買的原料，經(jīng)過反應(yīng)最終生成蘭索拉唑晶型化合物，供試品在高溫、高濕條件下有關(guān)物質(zhì)與含量基本無變化，物品性質(zhì)穩(wěn)定；總體制造成本低；在步驟中嚴(yán)格控制溫度，副產(chǎn)物少，收率高，無毒性。本發(fā)明蘭索拉唑晶型化合物制備方法具有生產(chǎn)周期短的優(yōu)點，進(jìn)而進(jìn)一步提高了生產(chǎn)效率。
具體實施例方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將對本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。實施例1:·
本實施例提供一種蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其以2-巰基苯并咪唑為原料，經(jīng)過縮合、氧化反應(yīng)，再精制后制得，具體制備過程為:
一)中間體的制備:在三口燒瓶中加入IOOOml乙醇溶液，將71.2g2-巰基苯并咪唑與126.5g2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽投入三口燒瓶中。開動攪拌并加入碳酸鈉53g，再加入乙醇溶液600ml，加熱回流1.5小時后，減壓蒸除溶劑，水洗，烘干得白色固體中間體151g，收率93%。二)蘭索拉唑的制備:在裝有1200ml三氯甲烷的三口燒瓶中加入步驟(一)所得中間體130g，攪拌使其溶解，用冰鹽水浴將三口燒瓶冷卻，使三口燒瓶內(nèi)溫度低于0°C，將72g間氯過氧苯甲酸溶于500 ml三氯甲烷后滴加入三口燒瓶內(nèi)，使反應(yīng)溫度不高于5 °C，反應(yīng)約1.5小時后，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，過硅膠柱，減壓蒸除溶劑，用200ml丙酮洗滌并干燥得蘭索拉唑粗品112g，收率為82.4%。熔點:152 160°C。三)蘭索拉唑的精制:將蘭索拉唑粗品105g加熱溶于乙醇與水比例為3:1的400ml乙醇水溶液中，趁熱過濾，冷卻析出晶體，得蘭索拉唑晶體89.3g，收率85.05%,熔點:168 170°C。實施例2:
本實施例提供一種蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其以2-巰基苯并咪唑為原料，經(jīng)過縮合、氧化反應(yīng)，再精制后制得，具體制備過程為:
一)中間體的制備:在三口燒瓶中加入925ml乙醇溶液，將71.2g2-巰基苯并咪唑與121g2_氯甲基-3-甲基-4-(2, 2，2-二氟乙氧基)卩比唳鹽酸鹽投入二口燒瓶中。開動攪拌并加入碳酸鈉49.8g，再加入乙醇溶液600ml，加熱回流1.5小時后，減壓蒸除溶劑，水洗，烘干得白色固體中間體。二)蘭索拉唑的制備:在裝有1170ml三氯甲烷的三口燒瓶中加入步驟(一)所得中間體130g，攪拌使其溶解，用冰鹽水浴將三口燒瓶冷卻，使三口燒瓶內(nèi)溫度低于0°C，將70g間氯過氧苯甲酸溶于200 ml三氯甲烷后滴加入三口燒瓶內(nèi)，使反應(yīng)溫度不高于5°C，反應(yīng)約1.2小時后，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，過硅膠柱，減壓蒸除溶劑，用200ml丙酮洗滌并干燥得蘭索拉唑粗品，熔點:152 160°C。三)蘭索拉唑的精制:將蘭索拉唑粗品105g加熱溶于乙醇與水比例為3:1的315ml乙醇水溶液中，趁熱過濾，冷卻析出晶體，得蘭索拉唑晶體，熔點:168 170°C。實施例3:
本實施例提供一種蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其以2-巰基苯并咪唑為原料，經(jīng)過縮合、氧化反應(yīng)，再精制后制得，具體制備過程為:
一)中間體的制備:在三口燒瓶中加入1068ml乙醇溶液，將71.2g2-巰基苯并咪唑與128.2g2_氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳鹽酸鹽投入二口燒瓶中。開動攬拌并加入碳酸鈉57g，再加入乙醇溶液700ml，加熱回流1.5小時后，減壓蒸除溶劑，水洗，烘干得白色固體中間體。二)蘭索拉唑的制備:在裝有1430ml三氯甲烷的三口燒瓶中加入步驟(一)所得中間體130g，攪拌使其溶解，用冰鹽水浴將三口燒瓶冷卻，使三口燒瓶內(nèi)溫度低于0°C，將75g間氯過氧苯甲酸溶于800 ml三氯甲烷后滴加入三口燒瓶內(nèi)，使反應(yīng)溫度不高于5°C，反應(yīng)約2小時后，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，過硅膠柱，減壓蒸除溶劑，用200ml丙酮洗滌并干燥得蘭索 拉唑粗品，熔點:152 160°C。三)蘭索拉唑的精制:將蘭索拉唑粗品105g加熱溶于乙醇與水比例為3:1的525ml乙醇水溶液中，趁熱過濾，冷卻析出晶體，得蘭索拉唑晶體，熔點:168 170°C。結(jié)構(gòu)確證:
(I)元素分析結(jié)果表明樣品的組成與C16H14F3N3O2S相符，測量不確定度在允許的范圍之內(nèi)。(2)質(zhì)譜測得本品的分子離子峰[M+H] +，其質(zhì)荷比m/z為370，與C16H14F3N3O2S相符，與蘭索拉唑結(jié)構(gòu)相符。(3)紅外光譜顯示，本品結(jié)構(gòu)中含有胺基、亞砜基、芳香醚、苯并咪唑、吡啶環(huán)、C-F鍵以及次甲基、甲基基團(tuán)，該樣品的紅外光譜圖特征與蘭索拉唑結(jié)構(gòu)相符。(4)紫外吸收光譜表明，樣品結(jié)構(gòu)中含有吡啶結(jié)構(gòu)、苯并咪唑結(jié)構(gòu)和亞砜結(jié)構(gòu)，這與蘭索拉唑結(jié)構(gòu)相符。(5) 1H譜顯示有8組氫，由低場到高場H的積分比例分別為1:1:2:2:1:2:2: 3，與蘭索拉唑結(jié)構(gòu)相符。(6)蘭索拉唑分子結(jié)構(gòu)中有16個碳，而13C譜顯示共有16組碳峰，這與蘭索拉唑分子結(jié)構(gòu)相符。DEPT譜顯示分子中含有I組伯碳，2組仲碳，6組叔碳及7組季碳；這些都與蘭索拉唑結(jié)構(gòu)相符。(7)將蘭索拉唑樣品同時進(jìn)行紅外光譜、紫外光譜、核磁共振波譜、質(zhì)譜分析、X射線衍射分析及熱分析，結(jié)果顯示樣品的結(jié)構(gòu)與蘭索拉唑結(jié)構(gòu)相符。
以下參照蘭索拉唑生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對本公司以中試規(guī)模生產(chǎn)的三批樣品進(jìn)行了質(zhì)量研究。1、性狀:本品三批樣品均為類白色結(jié)晶性粉末；無臭?？紤]到大生產(chǎn)的實際情況，故將本品的性狀訂為類白色結(jié)晶性粉末至淡黃褐色的結(jié)晶性粉末，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。2、溶解度:本品三批樣品均在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，在水中不溶。訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。3、熔點:經(jīng)測定，本品各批樣品熔點均在167.(TC 172.(TC，且熔融同時分解。故訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。4、鑒別:分別采用了紫外分光光度法、紅外光譜鑒別法等。各批樣品符合規(guī)定。另因本品為有機(jī)氟化物，故參照(中國藥典2000年版二部附錄III)，對有機(jī)氟化物進(jìn)行了鑒別，各批樣品均呈正反應(yīng)，空白對照試驗呈負(fù)反應(yīng)。5、檢查:我們對本品各批樣品的有機(jī)溶劑殘留、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬、氟等項進(jìn)行了檢查。6、有機(jī)溶劑殘留:因本品在合成過程中使用了 ICH規(guī)定應(yīng)限制使用的二類有機(jī)溶劑氯仿、三類有機(jī)溶劑乙醇、丙酮，為了有效控制產(chǎn)品質(zhì)量、保證用藥安全，對本品氯仿、乙醇、丙酮的殘留量采用氣相色譜法進(jìn)行了測定。結(jié)果三批樣品均未檢出有機(jī)溶劑。7、有關(guān)物質(zhì):采用高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定，通過系統(tǒng)適應(yīng)性與破壞性試驗，證明蘭索拉唑與起始原料及反應(yīng)中間體均能良好分離；各破壞降解產(chǎn)物均與主峰的分離度大于1.5。方法學(xué)研究表明，蘭索拉唑檢測限為0.5ng。表明本色譜條件適用于蘭索拉唑有關(guān)物質(zhì)檢查。根據(jù)三批樣品測定結(jié)果及穩(wěn)定性考察結(jié)果，將本品有關(guān)物質(zhì)限度訂為1.0%。本品三批樣品干燥失重檢查，均未超過1.0%。本品三批樣品熾灼殘渣檢查，均未超過0.1%。本品三批樣品重金屬檢查。因本品有機(jī)氟化物，故對本品中的氟含量進(jìn)行了檢查，照氟檢查法(中國藥典2000年版二部附錄VDI E)測定，樣品含氟量均在13.9% 15.4%。8、含量測定:鑒于本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用高效液相法可行，因此本品含量測定采用高效液相色譜法，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)檢查項。方法學(xué)研究表明:線性關(guān)系試驗中蘭索拉唑在78.0 234.0 ii g/ml濃度范圍內(nèi)，其濃度與其峰面積呈良好的線性關(guān)系。重復(fù)性試驗RSD為0.70%，表明本法精密度好；供試品溶液在室溫(25°C )條件下6小時穩(wěn)定性試驗中RSD為0.48%，表明供試品溶液在6小時內(nèi)穩(wěn)定。各批樣品含量測定結(jié)果，蘭索拉唑含量均不少于99.0%。穩(wěn)定性試驗:
根據(jù)生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，對質(zhì)量研究三批樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(影響因素試驗、加速試驗、長期試驗)考察，以便為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。試驗結(jié)果表明供試品在高溫、高濕條件下有關(guān)物質(zhì)與含量基本無變化，在強(qiáng)光照射條件下，樣品有關(guān) 物質(zhì)有所增加，含量下降；在高溫條件下樣品顏色變?yōu)榈S褐色結(jié)晶性粉末。加速試驗和長期試驗考察結(jié)果表明本品在上市包裝條件下基本穩(wěn)定，該包裝條件能夠滿足藥品對貯存運(yùn)輸條件的要求，故將本品的貯存條件確定為遮光，密封，在冷處保存。參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)15^0-226)-20032及目前穩(wěn)定性試驗結(jié)果，將本品有效期暫定為3年。
以上是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也視為本發(fā)明 的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (一)在三口燒瓶中加入乙醇溶液，將2-巰基苯并咪唑與2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽投入所述三口燒瓶中，邊攪拌邊投入碳酸鈉，加熱回流后減壓蒸除溶劑，所得固體水洗后烘干，得白色固體中間體； (二)在三口燒瓶中加入三氯甲烷，并投入步驟(一)所得中間體，攪拌使其溶解，將三口燒瓶冷卻使得三口燒瓶內(nèi)溫度低于0°C，滴加間氯過氧苯甲酸與三氯甲烷混合液，控制反應(yīng)溫度不超過5°C，反應(yīng)f 2h后洗滌并干燥，過硅膠柱，減壓蒸除溶劑后洗滌并干燥，得蘭索拉唑粗品； (三)蘭索拉唑粗品精制后得蘭索拉唑晶體； 其中，步驟(一)中2_疏基苯并咪唑、2_氣甲基-3-甲基-4_(2，2, 2- 二氣乙氧基)批啶鹽酸鹽與碳酸鈉的質(zhì)量比為1: 1.7 1.8:0.7 0.8 ;步驟(二)中間氯過氧苯甲酸與中間體的質(zhì)量比為:0.5 0.6:1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 所述步驟(一)中，每克2-巰基苯并咪唑用13 15ml乙醇溶解。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 所述步驟(一)中，加入碳酸鈉后，再加入初始乙醇溶液0.5^0.7體積份的乙醇溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 所述步驟(一)中，加熱 回流時間為f3h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 所述步驟(二)中，每克白色固體中間體用fllml三氯甲烷溶解。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 所述步驟(二)中，三氯甲烷體積為20(T800ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 所述步驟(二)中，反應(yīng)完畢后用飽和碳酸鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥；蒸除溶劑后用丙酮洗滌。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 所述步驟(三)為:將蘭索拉唑粗品加熱溶于乙醇與水的混合液中，趁熱過濾，冷卻析出晶體，得蘭索拉唑晶體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 所述乙醇與水的比例為3:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其特征在于: 每克蘭索拉唑粗品用3飛ml三氯甲烷溶解。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種蘭索拉唑晶型化合物制備方法，其選用2-巰基苯并咪唑與2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽為原料，經(jīng)過縮合反應(yīng)、氧化反應(yīng)并精制后制得蘭索拉唑晶體，制備過程嚴(yán)格控制制備條件，選用成本低、易購買的原料，經(jīng)過反應(yīng)最終生成蘭索拉唑晶型化合物，供試品在高溫、高濕條件下有關(guān)物質(zhì)與含量基本無變化，物品性質(zhì)穩(wěn)定；總體制造成本低；在步驟中嚴(yán)格控制溫度，副產(chǎn)物少，收率高，無毒性。本發(fā)明還具有生產(chǎn)周期短的優(yōu)點，進(jìn)而進(jìn)一步提高了生產(chǎn)效率。
文檔編號C07D401/12GK103232436SQ20131016583
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月8日
發(fā)明者李明杰, 李曉峰, 高菲菲, 劉延珍, 侯善波 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司