專利名稱：2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及質(zhì)子泵抑制劑關(guān)鍵中間體2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽主要用于有機(jī)合成，2位的氯甲基與其它試劑(如巰基、氨基、酚等)反應(yīng)得到各種衍生物。其衍生物如奧美拉唑Omeprazole,化學(xué)名為5_甲氧基_2_{[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2卩比卩定)甲基]亞磺酰基}_1H_苯并咪唑-、左旋奧美拉唑(埃索美拉唑，Esomeprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole,化學(xué)名為5_甲氧基_2-(4_甲氧基-3，5-二甲基卩比唳~2~甲基亞磺?；?咪唑并(4、5-b)吡啶)等。這些PPI抑制劑化學(xué)穩(wěn)定性好，對(duì)組胺、五肽胃泌素、乙酰膽堿、食物及刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌均有強(qiáng)而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面，比H2受體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好，具有迅速緩解疼痛、療程短、病變愈合率高的優(yōu)點(diǎn)。該藥無嚴(yán)重的副作用，耐受性良好，適用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓-艾氏綜合癥，是目前已發(fā)現(xiàn)的胃酸抑制劑中常用藥。其還用于自家趨化素抑制劑(autotaxin inhibitors)的合成(W02012024620)，用于治療慢性炎癥、自體免疫的疾病、纖維化疾病、神經(jīng)疾病及腫瘤疾病等。2-氯甲基-4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽是合成雜環(huán)類化合物重要中間體，現(xiàn)有的合成方法基本都是以鹵代烷(二氯甲烷、氯仿)為溶劑，氯化亞砜為氯化劑，反應(yīng)結(jié)束后蒸去溶劑，再加入另一種溶劑(丙酮、異丙醇、乙酸乙酯或其與石油醚、乙醚的混合溶劑)，過濾、烘干得合格 品，收率86 92.7% (DE3840372 ；ES2024357 ；CN101648907 ；精細(xì)化工，2004，21 (I):67-69 ；中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35(5):261-262 ;山西化工，2005, 25(4):9-10)。這些方法中都要蒸去反應(yīng)溶劑，再加入另一種結(jié)晶或分散性溶劑，蒸餾過程中產(chǎn)品易變質(zhì)(主要是4-位甲氧基在酸性條件下脫甲基成為酚，雜質(zhì)(III)結(jié)構(gòu)如下)，會(huì)導(dǎo)致收率低下和產(chǎn)品不合格。而且溶劑回收率低下，造成較大的污染。
OH'VV'
S.產(chǎn)w:!!!:.W02004035565中也是以甲苯為溶劑、氯化亞砜為試劑、反應(yīng)結(jié)束后加入甲醇除去過量的氯化亞砜得到產(chǎn)品的懸浮液。專利中并沒有提及后處理。由于懸浮液中有較多的酸性氣體，會(huì)使分離收率大大下降，有較多的鹽酸鹽以油狀形勢(shì)存在母液中。而且以上文獻(xiàn)中氯化試劑都用的是氯化亞砜，反應(yīng)過程中放出大量二氧化硫，氣味較重
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)單、三廢少、具有較強(qiáng)的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，所得的產(chǎn)品收率高、純度高。本發(fā)明的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，步驟如下: 將2-羥甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶溶于甲苯中，配制質(zhì)量濃度為20% 30 %
的2-羥甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶的甲苯溶液，在O 10°C滴加質(zhì)量濃度為40% 50%的三光氣的甲苯溶液，2-羥甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶與三光氣的摩爾比為1:0.35 0.37，高效液相色譜監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，滴加甲醇，2-羥甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶與甲醇的摩爾比為1:0.10 0.25，然后減壓脫去酸性氣體，反應(yīng)液經(jīng)離心、烘干得到2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶鹽酸鹽。具體合成路線如下:
權(quán)利要求
1.2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，步驟如下: 將2-羥甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶溶于甲苯中，配制質(zhì)量濃度為20% 30 %的2-羥甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶的甲苯溶液，在O 10°C滴加質(zhì)量濃度為40% 50%的三光氣的甲苯溶液，2-羥甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶與三光氣的摩爾比為1:0.35 0.37，高效液相色譜監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，滴加甲醇，2-羥甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶與甲醇的摩爾比為1:0.10 0.25，然后減壓脫去酸性氣體，反應(yīng)液經(jīng)離心、烘干得到2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開的2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，依次包括如下步驟2-羥甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶溶于甲苯中，0～10℃滴加三光氣的甲苯溶液，反應(yīng)完畢后，滴加少量甲醇，減壓脫去酸性氣體，反應(yīng)液經(jīng)離心、烘干便得到2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽。本發(fā)明公開的2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法操作簡(jiǎn)單、收率高、純度高、三廢少。
文檔編號(hào)C07D213/68GK103232389SQ201310166389
公開日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月8日
發(fā)明者程杰兵, 謝步云, 倪浩, 陳海南, 黃美云 申請(qǐng)人:浙江新三和醫(yī)藥化工股份有限公司