專利名稱：一種(-)-石杉堿甲的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種石杉堿甲的拆分方法，該方法通過將消旋體石杉堿甲制備成手性酸鹽，再通過重結(jié)晶、游離進(jìn)一步制備成(-)-石杉堿甲。
背景技術(shù)：
石杉堿甲是從石松科植物千層塔[Huperzia Serrata(Thunb)Thev.]中分離到的一種高活性生物堿。通常用其光學(xué)異構(gòu)體(-)_石杉堿甲作為藥物活性成分，(-)_石杉堿甲的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種(-)-石杉堿甲的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: 1)將(土)-石杉堿甲與手性酸成鹽，得到(-)-石杉堿甲手性酸鹽； 2)將(-)_石杉堿甲手性酸鹽脫鹽得到(-)_石杉堿甲， 其中步驟I)中所述手性酸選自:(D) - 二苯甲酰酒石酸、(D)-酒石酸、(D)-蘋果酸、(D)-扁桃酸和(D)-樟腦磺酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟I)中所述成鹽是將(土)_石杉堿甲與手性酸在溶劑中反應(yīng)得到，其中，(土)-石杉堿甲和手性酸摩爾比范圍為1:0.5至1:2，(土)_石杉堿甲和溶劑的比例為1:5-1:15，其中所述溶劑選自:乙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，水中的一種或多種混合溶劑，操作如下: 將(土)_石杉堿甲非對映體混合物懸浮在溶劑中，混合均勻后加入手性酸，攪拌0.5-2小時，過濾，固體經(jīng)重結(jié)晶，得(-)_石杉堿甲手性酸鹽，其中所述重結(jié)晶使用的溶劑選自:丙酮，乙醇，乙酸乙酯，水中的一種或多種混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，其中步驟I)中所述成鹽是將(土)_石杉堿甲與手性酸在溶劑中反應(yīng)得到，其中，所述溶劑為丙酮和水、乙醇和水的混合溶劑，丙酮和水的比例 為1:1-5:1 ;乙醇和水的比例為1:1-5:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2)所述脫鹽，方法如下: 將(-)_石杉堿甲手性酸鹽加入到水中，兩者比例為1:2-1:8，混合均勻后以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH到:9.0-10.0，析出結(jié)晶后，過濾，得到固體，經(jīng)干燥得(-)_石杉堿甲。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下: 將(土)-石杉堿甲非對映體混合物懸浮在溶劑中，加入手性酸，攪拌，過濾，固體經(jīng)重結(jié)晶，得(-)_石杉堿甲手性酸鹽，將(-)_石杉堿甲手性酸鹽加入到水中，以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH，過濾，固體真空干燥得(-)_石杉堿甲。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下: 將(土)-石杉堿甲非對映體混合物懸浮在乙醇中，加入(D)-二苯甲酰酒石酸，攪拌I小時，過濾，固體經(jīng)重結(jié)晶，得(-)_石杉堿甲(D)-二苯甲酰酒石酸鹽，將(-)_石杉堿甲(D)-二苯甲酰酒石酸鹽加入到水中，以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9.0-9.3，過濾，固體真空干燥得(-)_石杉堿甲。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下: 將(土)-石杉堿甲非對映體混合物懸浮在乙醇/水混合溶劑中，加入(D)-二苯甲酰酒石酸，攪拌I小時，過濾，固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶，得(-)_石杉堿甲(D)-二苯甲酰酒石酸鹽，將(-)_石杉堿甲(D) - 二苯甲酰酒石酸鹽加入到水中，以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9.0-9.3，過濾，固體真空干燥得(-)_石杉堿甲。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下: 將(土)-石杉堿甲懸浮在丙酮/水或乙醇/水的混合溶劑中，其中溶劑丙酮和水的比例為1:1-5:1，乙醇和水的比例為1:1-5:1，(土)_石杉堿甲和溶劑的重量比例為1:5-1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成鹽，(土)-石杉堿甲和D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩爾比為1:0.5至1:2，成鹽后，經(jīng)過濾、洗滌、干燥得到(-)_石杉堿甲手性酸鹽，將該鹽加入到水中，兩者重量比例為1:2-1:8,混合均勻后以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到:9.0-9.3,析出結(jié)晶后，過濾，得到固體，經(jīng)干燥得(-)_石杉堿甲。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下: 將(土)-石杉堿甲非對映體混合物懸浮在乙醇/水混合溶劑中，乙醇和水的比例為2.5:1 (土)_石杉堿甲和溶劑的重量比例為1:10，然后加入D-(-)_ 二苯甲酰酒石酸使成鹽，(土)-石杉堿甲和D-㈠-二苯甲酰酒石酸的摩爾比為1:1，攪拌I小時，過濾，固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶，得(-)_石杉堿甲(D)-二苯甲酰酒石酸鹽。將(-)_石杉堿甲(D)-二苯甲酰酒石酸鹽加入到水中，兩者重量比例為1:4，以40%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9.0-9.3，過濾，固體真空干燥得(-)-石杉堿甲。
10.石杉堿甲手性酸鹽，選自: (土)-石杉堿甲(D) - 二苯甲酰酒石酸鹽， (土)-石杉堿甲(D)-酒石酸鹽， (土)-石杉堿甲(D)-蘋果酸鹽， (土)-石杉堿甲(D)-扁桃酸鹽， (土)-石杉堿甲(D)-樟腦磺酸鹽， (-)-石杉堿甲(D) - 二苯甲酰酒石酸鹽， (-)-石杉堿甲(D)-酒石酸鹽， (-)-石杉堿甲(D)-蘋果酸鹽， (~)-石杉堿甲(D)-扁 桃酸鹽， (_)-石杉堿甲(D )-樟腦磺酸鹽。
11.權(quán)利要求10的石杉堿甲手性酸鹽在制備(-)-石杉堿甲中應(yīng)用。
12.—種(-)_石杉堿甲的純品，其特征在于，用權(quán)利要求1的方法制備，光學(xué)純度大于99.5%，化學(xué)純度大于99.5%。
13.一種含有(-)_石杉堿甲的藥物制劑，其特征在于，其中所述的(-)_石杉堿甲用權(quán)利要求I的方法制備。
14.一種含有(-)_石杉堿甲的藥物制劑，其特征在于，其中所述的(-)_石杉堿甲用權(quán)利要求1-8的任何一種方法制備。
15.一種含有(-)_石杉堿甲的藥物制劑，其特征在于，其中所述的(-)_石杉堿甲純品光學(xué)純度大于99.5%，化學(xué)純度大于99.5%。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15任何一項藥物制劑，其特征在于，其中所述藥物制劑為任何一種適合服用的藥物劑型。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑選自:片劑，膠囊齊IJ，顆粒劑，粉劑，栓劑，透皮劑，滴丸劑，口服液，噴霧劑和注射劑以及各種緩釋，控釋，填埋劑型。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑選自:片劑，膠囊齊U，滴丸劑，口服液和注射劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑，其中片劑的制備方法如下: 將(-)_石杉堿甲與20至100重量份溶劑經(jīng)溶解成溶液，然后按以下步驟操作: Α、通過分散噴加的方法將溶液加入到60至800重量份基質(zhì)中，攪拌均勻，按濕法制粒法制粒，干燥，壓片；或B、通過制備固體分散物的方法將溶液加入到20至200重量份熔融的輔料基質(zhì)中，冷卻，粉碎，制成固體分散物，所述固體分散物是使用(_)-石杉堿甲通過加溶劑溶解后，加入熔融的基質(zhì)中，攪拌均勻冷卻，粉碎，制成均勻的固體分散物，固體分散物再加入到20至200重量份輔料基質(zhì)中攪拌均勻，按濕法制粒法制粒，干燥，壓片； 其中所述的溶劑選自:水、稀鹽酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮； 所述的輔料基質(zhì)選自:聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烴氧(40 )酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、糊精、微晶纖維素、滑石粉、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈉、蟲蠟、蜂蠟、硬脂醇、鯨蠟醇、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠，黃芪膠，桃膠，阿拉伯膠，海藻酸，甲殼素及氨基葡萄糖。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑，其中膠囊劑的制備方法如下: 將(-)_石杉堿甲與溶劑經(jīng)溶解成溶液，然后按以下步驟操作: A、通過分散噴加的方法將溶液加入到60至800重量份基質(zhì)中，攪拌均勻，按濕法制粒法制粒，干燥，裝膠囊； B、通過制備固體分散物的方法，將石杉堿甲溶液加入到20至200重量份熔融的輔料基質(zhì)中，冷卻，粉碎，制成固體分散物，所述固體分散物是使用(-)_石杉堿甲通過加溶劑溶解后，加入熔融的基質(zhì)中，攪拌均勻冷卻，粉碎，制成均勻的固體分散物，固體分散物再加入到20至200重量份輔料基質(zhì)中攪拌均勻，按濕法制粒法制粒，干燥，填充成膠囊劑； 其中所述的溶劑選自:稀鹽酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮； 所述的輔料基質(zhì)選自:聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烴氧(40 )酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、糊精、微晶纖維素、滑石粉、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈉、蟲蠟、蜂蠟、硬脂醇、鯨蠟醇、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠，桃膠，阿拉伯膠，海藻酸，甲殼素及氨基葡萄糖。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑，其中滴丸劑的制備方法如下: 將I重量份(-)-石杉堿甲與10至100重量份溶劑經(jīng)溶解成溶液，通過分散滴加分散的方法加入200至1500重量份熔融的基質(zhì)中，攪拌均勻，按滴丸滴制法在冷卻劑中滴制，冷凝成丸，擦除冷卻劑，干燥，即得； 其中，所述的溶劑選自:稀鹽酸、乙醇、甘油、丙二醇，所述基質(zhì)選自:聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、蟲蠟、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧(40)酯、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、藥用植物油、甘油明膠，黃芪膠，桃膠，阿拉伯膠，海藻酸，氨基葡萄糖； 所述的冷卻劑選自:二甲基硅油，液體石蠟，食用植物油，乙醇，冰鹽水。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑，其中注射劑的制備方法如下: 取(-)_石杉堿甲與輔料混合配制而成，其中輔料包括:水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑等等，其中所述的注射劑包括凍干粉針、小針注射液和大輸液，其在水溶液狀態(tài)下其PH值為5-9， 其中，所述水溶性填充劑選自:甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐溫、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH調(diào)節(jié)劑選自:枸櫞酸、磷酸、鹽酸等非揮發(fā)性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等生理可接受的有機(jī)或無機(jī)酸和堿及鹽；滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑， 其中凍干注射劑的配方如下(-)-石杉堿「P0.05%-().1%水溶性填充_50%-90%Wi 調(diào)節(jié)劑O, m%-().io%滲透以調(diào)節(jié)劑0.5 其中小容量注射液配方如下 (-)-石杉堿甲0.05%-0.1% PH 調(diào)節(jié)劑0.01%-0.05% 其余為注射用水 其中大輸液的配方如下 (-)-石杉堿甲0.05% -0.1% PH 調(diào)節(jié)劑0.01%-0.05% 滲透壓0.1%-0.5% 其余為注射用水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(-)-石杉堿甲的制備方法，所述方法是將化學(xué)合成得到的(+)-石杉堿甲混合物，在適宜條件下與手性酸形成石杉堿甲手性酸鹽，該手性酸鹽經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶，堿游離，得到光學(xué)純的(-)-石杉堿甲，該方法操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)；采用該方法得到的(-)-石杉堿甲化學(xué)純度和光學(xué)純度均大于99.5%，滿足了制藥行業(yè)對原料藥純度的要求。
文檔編號C07D221/22GK103224467SQ20131018359
公開日2013年7月31日 申請日期2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月17日
發(fā)明者趙守明, 陳平, 彭少平, 莊銀槍, 石榮珍, 謝金生, 謝蔚華 申請人:浙江萬邦藥業(yè)股份有限公司