替格列汀關(guān)鍵中間體1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種制備替格列汀關(guān)鍵中間體1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的方法，該方法是將N-Boc-N-乙酰乙?；哙涸贚awesson試劑存在的有機(jī)溶劑中與苯肼反應(yīng)，后在濃鹽酸作用下脫保護(hù)基得到替格列汀關(guān)鍵中間體。本發(fā)明的制備方法收率高，成本低，對(duì)人體和環(huán)境友好，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】替格列汀關(guān)鍵中間體1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種替格列汀關(guān)鍵中間體1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪改進(jìn)的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是全球備受關(guān)注的一種慢性疾病，是目前繼腫瘤、心腦血管疾病之后第3位威脅人類(lèi)健康的重大非傳染性疾病。目前全世界估計(jì)約有2億的糖尿病患者，預(yù)計(jì)2025年全球的糖尿病患者總數(shù)將達(dá)到3.24億人。目前，根據(jù)糖尿病的分類(lèi)，可以分為四類(lèi):(1)1型糖尿?。?2) 2型糖尿?。?3)妊娠糖尿?。?4)特殊類(lèi)型的糖尿病。其中，2型糖尿病占整個(gè)糖尿病人群的90%以上，是目前最主要和增長(zhǎng)最快的糖尿病類(lèi)型。該類(lèi)型的糖尿病大多數(shù)是由于胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏共同作用所導(dǎo)致的血糖代謝障礙。
[0003]治療2型糖尿病的方法臨床上常見(jiàn)的為應(yīng)用胰島素和口服降糖藥物。近年來(lái)，二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)作為一類(lèi)新型降糖藥物廣泛應(yīng)用于臨床。DPP-4抑制劑是一種絲氨酸蛋白酶，是可以通過(guò)講解體內(nèi)降血糖素從而調(diào)節(jié)血糖的重要因子。與傳統(tǒng)的降糖藥物相比，DPP-4抑制劑可以增強(qiáng)糖尿病人自身胰島β細(xì)胞的作用，提高β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力，增加胰島素的分泌，在血糖升高的同時(shí)增加胰島素分泌，當(dāng)血糖高時(shí)，進(jìn)食后，人體的胃腸分泌細(xì)胞可以分泌兩種腸促胰島素，分別是胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和胰腸島素釋放肽(GIP)，兩種肽均可刺激胰島素的分泌，從而降低血糖，并且不容易發(fā)生低血糖反應(yīng)。替格列汀，化學(xué)名為:3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲?；鵠噻唑烷，其結(jié)構(gòu)式如下，是一種極具潛力的新型DPP-4抑制劑。
[0004]

【權(quán)利要求】
1.一種制備替格列汀關(guān)鍵中間體1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟: (1)N-Boc-N-乙酰乙?；哙涸贚awesson試劑存在的有機(jī)溶劑中，與苯肼發(fā)生如下式(I)所示的反應(yīng):
(2)將步驟(1)所得的產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑中，在濃鹽酸作用下進(jìn)行如下式(II)所示的脫保護(hù)反應(yīng):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二噁烷，優(yōu)選為四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中可加入有機(jī)堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)堿為吡唆、三乙胺、二乙胺、乙胺、三甲胺、二甲胺、甲胺，優(yōu)選為吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷，優(yōu)選為甲醇。
【文檔編號(hào)】C07D231/38GK104177295SQ201310196359
【公開(kāi)日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月24日
【發(fā)明者】宋志春, 胡丹丹, 蔣玉偉, 張孝清 申請(qǐng)人:南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司