專利名稱：一種鹽酸阿那格雷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)原料的制備方法。
背景技術(shù)：
血小板聚集抑制劑阿那格雷是一種口服抗血小板聚集藥物，為環(huán)磷腺苷(cMAP)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，化學(xué)名6，7_ 二氯-1，2，3，5-四氫咪唑并-[2，l_b]喹唑啉 _2_(3H)-酮，商品名 Agrylin,由美國 Robergts Phnaajeeutieals 公司開發(fā)，1997 年 7月獲準(zhǔn)在美國上市。該藥選擇性強(qiáng)，無白細(xì)胞減少、貧血及致白血病的嚴(yán)重副作用。目前用于治療原發(fā)性血小板增多癥和骨髓增生性疾病所引起的血小板增多，是第一個被批準(zhǔn)用于
特發(fā)性血小板增多癥的藥物。該物質(zhì)的化學(xué)式:
權(quán)利要求
1.一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于鹽酸阿那格雷的制備方法是按以下步驟進(jìn)行 一、在三口瓶中加入2000mL的THF，在氮氣保護(hù)下，加入硼氫化鈉、路易斯酸和2，3-二氯苯甲酸，室溫充分?jǐn)嚢杈鶆蚝螅渭?60 270g碘的THF溶液，滴加完后加熱回流12 24h，然后冷卻至室溫，滴加甲醇至溶液澄清，減壓濃縮，加入2000mL的質(zhì)量濃度為20%的KOH溶液，在20 60°C溫度下水解5 10h，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶劑萃取，合并有機(jī)層，干燥，過濾，濃縮，甲苯重結(jié)晶，得到白色固體2，3_ 二氯苯甲醇；其中，2，3_ 二氯苯甲酸、硼氫化鈉和路易斯酸的摩爾比為I : (2 3) (O. 5 I. 8); 二、在溫度為20 30°C下，將步驟一得到的2，3-二氯苯甲醇邊攪拌邊加入硝化試劑中，反應(yīng)I 5h，得到反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液傾倒在IOOOg的碎冰上劇烈攪拌至冰塊融化有固體生成，減壓抽濾，得固體，將固體溶于IOOOmL的二氯甲烷中，然后用水洗2 3次，保留有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓過濾，濾液減壓蒸出溶劑，用石油醚重結(jié)晶，得到2，3_ 二氯-6-硝基苯甲醇；其中，硝化試劑由濃硫酸和濃硝酸按體積比為(I 3) I混合而成； 三、將步驟二得到的化合物2，3_二氯-6-硝基苯甲醇溶解在500mL的溶劑中，然后加入氯化試劑，回流2 8h，減壓蒸餾，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2，3- 二氯-6-硝基-芐基氯； 四、將甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺和700mL的質(zhì)量濃度為95%的乙醇溶液加入到燒瓶中，升溫回流，邊回流邊向反應(yīng)釜內(nèi)加入步驟三得到的2，3-二氯-6-硝基-芐基氯，添加完畢后繼續(xù)回流，反應(yīng)2 6h，減壓抽濾，用無水乙醇洗濾餅，得濾液，減壓蒸餾，蒸出溶劑，然后向剩余濃縮液內(nèi)加入500mL的無水乙醇，攪拌下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為2，減壓蒸干無水乙醇和水，再用750mL的無水乙醇重結(jié)晶，得到N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯鹽酸鹽；其中，甘氨酸乙酯鹽酸鹽和三乙胺的摩爾比為I : (I 5); 五、將步驟四得到的N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯鹽酸鹽溶于3000mL的濃鹽酸中，20°C水浴下加入二水合氯化亞錫，攪拌，加料完畢，然后以4 8°C /min的速率升溫至40 60°C反應(yīng)I 5h，然后降溫至10 15°C，減壓抽濾，將濾餅混懸于水中，冰水浴下用氨水調(diào)節(jié)懸濁液PH值為9，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓抽濾，減壓蒸餾出溶劑，加石油醚使固體析出，得到N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯；其中，石油醚與乙酸乙酯的體積比為(9 ·15) 1 ； 六、將步驟五得到的N-(6-氨基-2，3- 二氯苯甲基)甘氨酸乙酯加入1600mL的質(zhì)量濃度為95%的乙醇中，攪拌溶解后，加入350mL的溴化氰溶液，室溫攪拌10 20min后，加熱回流繼續(xù)反應(yīng)10 20h，然后將反應(yīng)液冷卻至室溫，40 80°C溫度下水浴，減壓蒸除溶劑，得到糊狀固體，在糊狀固體中加水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH值為8 9，室溫攪拌30 50min，抽濾，用水洗，減壓干燥得到類白色固體，將類白色固體混懸于IOOOmL的乙腈中，攪拌下加入300 350mL的6N鹽酸,加熱回流攪拌6 IOh后，降溫冷卻至室溫至有固體析出，減壓抽濾，固體用乙腈洗滌，干燥，得到鹽酸阿那格雷粗品； 七、將步驟六得到的鹽酸阿那格雷粗品在回流下溶于SOOmL的乙腈和280mL的6N鹽酸的混合液中，回流10 20min,趁熱抽濾,濾液以40 50r/min的速率攪拌2 4h,冷卻至室溫，析出晶體，抽濾，用少量乙腈洗漆，真空干燥，即得到鹽酸阿那格雷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟一中在40°C溫度下水解5h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟一中路易斯酸為三氯化鋁、二氯化錫、氯化鋅、氯化鐵或三氟化硼。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟一中2，3_二氯苯甲酸、硼氫化鈉和路易斯酸的摩爾比為1: 3 (1. 2 1. 8)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟二中硝化試劑由濃硫酸和濃硝酸按體積比為1:1混合而成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟三中溶劑為二氧六環(huán)、甲苯、苯、二甲苯或二氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟三中氯化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟四中甘氨酸乙酯鹽酸鹽和三乙胺的摩爾比為1: 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟五中以5°C/min的速率升溫至40°C反應(yīng)2h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿那格雷的制備方法，其特征在于步驟五中石油醚與乙酸乙酯的體積比為10 1。
全文摘要
一種鹽酸阿那格雷的制備方法，涉及化學(xué)原料的制備方法。本發(fā)明是要解決現(xiàn)有鹽酸阿那格雷合成路線較長，合成路線中使用有毒試劑氰化亞銅，產(chǎn)物雜質(zhì)較多，產(chǎn)品難以純化，成本單耗高的技術(shù)問題。方法為一、制備2，3-二氯苯甲醇；二、制備2，3-二氯-6-硝基苯甲醇；三、制備2，3-二氯-6-硝基-芐基氯；四、制備N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯鹽酸鹽；五、制備N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯；六、制備鹽酸阿那格雷粗品；七、制備鹽酸阿那格雷。本發(fā)明合成工藝簡易、合成路線較短，成本單耗低，產(chǎn)率高，反應(yīng)過程產(chǎn)生的三廢少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明應(yīng)用于化學(xué)原料的制備領(lǐng)域。
文檔編號C07D487/04GK103254197SQ20131020644
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月29日
發(fā)明者張華 , 王雪微, 苑蘭蘭, 陳仕杰, 沈明輝, 崔玉祥 申請人:黑龍江大學(xué)