5’-磷酸-n6-(3-羥基苯基）腺苷的制備及醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了式I2’，3’，5’-三-0-乙酰基-N6-(3-羥基苯基）腺苷的體內(nèi)和細胞內(nèi)主要代謝產(chǎn)物N6-(3-羥基苯基）腺苷用于制備治療糖脂代謝紊亂疾病藥物的用途以和5’-磷酸-N6-(3-羥基苯基）腺苷或其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及用于制備治療與激活A(yù)MPK相關(guān)糖脂代謝紊亂疾病藥物的用途。所述化合物或其藥學上可接受的鹽可用于治療與AMPK相關(guān)的高血脂癥和糖尿病等糖脂代謝紊亂疾病，并能夠減輕或避免由于個體差異造成的藥代動力學性質(zhì)差異，具有起效快、可控性好、作用更強、副作用更小等重要優(yōu)勢。
【專利說明】5' -磷酸-N6- (3-羥基苯基）腺苷的制備及醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及調(diào)血脂化合物2'，3'，5' -三-0-乙酰 基-N6-(3-羥基苯基）腺苷的體內(nèi)及細胞內(nèi)主要活性代謝產(chǎn)物N6-(3-羥基苯基）腺苷在制 備預(yù)防和/或治療代謝性疾病藥物的用途以及5'-磷酸-N6-(3-羥基苯基）腺苷或其藥學 上可接受的鹽、其制備方法以及在制備與分子水平激活A(yù)MPK先關(guān)代謝性疾病的新用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病和高脂血癥已成為導致嚴重心腦血管疾病的主要危險因素。糖尿病是血中 胰島素絕對或相對不足，導致血糖過高，出現(xiàn)糖尿，進而引起脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，臨床 上可出現(xiàn)多尿、煩渴、多飲、多食，消瘦等表現(xiàn)，重者容易發(fā)生酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥或血 管、神經(jīng)等慢性并發(fā)癥。高血脂癥是指脂肪代謝或運轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正 常值，它是一種全身性疾病，指血中總膽固醇（TC)和/或甘油三酯（TG)過高或高密度脂蛋 白膽固醇（HDL-C)過低，現(xiàn)代醫(yī)學稱之為血脂異常。自從2001年McGarry將2型糖尿病命 名為"糖脂病"以來，對胰島素抵抗（IR)為病理基礎(chǔ)的2型糖尿的治療已由單純的降糖，轉(zhuǎn) 向以降糖、調(diào)脂為切入點，最終控制其并發(fā)癥的發(fā)生風險。大量的基礎(chǔ)研究資料和臨床實 踐證實，體內(nèi)糖代謝與脂代謝密切先關(guān)，都直接影響人體能量代謝。糖脂代謝的紊亂是腦卒 中、冠心病、心肌梗死、猝死的危險因素，提升冠心病、腦梗賽以及周圍血栓栓塞性疾病的發(fā) 病幾率，這些心腦血管性疾病病情進展兇險，其死亡率約占人類總死亡率的半數(shù)左右。因 此，維持體內(nèi)糖脂代謝平衡至關(guān)重要。
[0003] AMPK在真核細胞生物中廣泛存在，屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是由α、β、Y3 個亞基構(gòu)成的異三聚體蛋白。AMPK不僅是細胞能量感受器，而且在調(diào)控全身能量代謝中占 重要地位，已成為治療心腦血管和代謝性疾病的潛在藥物靶點。
[0004] AMPK對脂代謝具有調(diào)節(jié)作用。乙酰輔酶A羧化酶（ACC)和羥甲基戊二酸單酰CoA 還原酶（HMGR)分別在脂肪酸和膽固醇的合成中起關(guān)鍵作用。ACC是脂肪酸合成的限速酶， 糖代謝生成的乙酰輔酶A可在ACC作用下合成丙二酰輔酶Α。丙二酰輔酶A是脂肪合成的 第一步產(chǎn)物，其可以通過負反饋抑制肉毒堿棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶21 (CPT21)的活性，從而抑制線 粒體的脂肪酸氧化以及酮體的生成。而HMGR為膽固醇合成的限速酶，可催化羥甲基戊二 酸單酰CoA生成甲羥戊酸。ACC和HMGR均是AMPK的靶分子。激活的AMPK可以使它們磷酸 化，抑制它們的功能，從而抑制肝脂肪酸和膽固醇的合成[1]。AMPK的激動劑AICAR可使 肝細胞中的ACC磷酸化，減少丙二酰輔酶Α，增加 CPT21的活性及脂肪酸氧化。過表達重 組激活的AMPKa可以負性調(diào)節(jié)ACC的活性，減少肝細胞中脂質(zhì)的含量，增加骨骼肌中脂 肪酸的氧化[2] [3]。此外，AMPK還參與了甘油三酯的調(diào)節(jié)。在脂肪細胞中，AMPK激動劑不 僅可通過ACC磷酸化而抑制脂肪生成，還可通過磷酸化抑制激素敏感脂肪酶，從而抑制異 丙腎上腺素所誘導的脂肪分解[4]。AMPK這種既調(diào)節(jié)脂肪生成，又抗脂肪分解的作用，在 高血脂癥治療中起到重要作用。
[0005] AMPK與糖代謝密切先關(guān)。葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡由葡萄糖生成和外周組織葡萄 糖攝取兩方面來維持。AMPK活化能夠使反應(yīng)結(jié)合蛋白活性調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)導子（transducer of regulated CREB activity2，T0RC2)蛋白磷酸化或抑制T0RC2蛋白的脫磷酸化，從而使 T0RC2滯留在細胞質(zhì)內(nèi)，此時與糖生成相關(guān)酶的表達受阻，糖生成減少[5]。AMPK還通過誘 導葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter4，GLUT4)向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移和通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子， 開啟GLUT4基因的表達，以促進外周組織的葡萄糖攝取[6]。對離體骨骼肌細胞的研究中發(fā) 現(xiàn)：AMPK不僅促使葡萄糖攝取還抑制糖原的合成，從而促進葡萄糖向糖酵解方向轉(zhuǎn)化[7]。 總之，AMPK通過調(diào)節(jié)肝葡萄糖的轉(zhuǎn)化，增強骨骼肌對葡萄糖的攝取和脂肪組織中葡萄糖的 利用，從而保證機體糖代謝的穩(wěn)定。
[0006] 目前發(fā)現(xiàn)的AMPK激動劑主要分為兩大類：直接激動劑和間接激動劑。
[0007] 1)直接激動劑：核苷類化合物AICAR和噻吩并吡啶酮類化合物A-769662。前者由 于代謝產(chǎn)物有抑制果糖-1，6-二磷酸酶和激活糖原磷酸酶，導致乳酸和尿酸顯著增加以及 其半衰期短、生物利用度差等不良的藥代動力學屬性，后者因其口服吸收差，故二者只能淪 為研究AMPK激活的工具藥[8, 9]。靶向AMPK α亞基自抑制結(jié)構(gòu)域的小分子PTl則只有體 外激活A(yù)MPK而無體內(nèi)藥效學研究報道[10]。
[0008] (2)間接激動劑：兩種廣泛用于治療2型糖尿病的一線藥物二甲雙胍和羅格列酮 已經(jīng)被證實能在肝臟和肌肉組織中激活ΑΜΡΚ[11，12]。它們通過抑制呼吸鏈復(fù)合物I，使 細胞內(nèi)AMP :ΑΤΡ比值升高激活ΑΜΡΚ，在體內(nèi)發(fā)揮降糖調(diào)脂作用[13, 14]。
[0009] 天然產(chǎn)物是AMPK激動劑的重要來源，包括白藜蘆醇、小蘗堿、綠茶提取物、茶黃 素、槲皮素、人參皂苷、姜黃素、咖啡酸苯乙酯等，但均不是AMPK直接激動劑。
[0010] 總結(jié)AMPK激動劑的研究進展，我們不難發(fā)現(xiàn)如下問題：①已發(fā)現(xiàn)的AMPK激動劑 主要是非直接激動劑，天然產(chǎn)物是其重要來源；②目前研究的AMPK直接激動劑體外效果顯 著，對體內(nèi)藥效作用因口服吸收不好、生物利用度低等原因差強人意，使其在新藥研發(fā)進程 中困難重重。
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 式II所示的5' -磷酸-N6-(3-羥基苯基）腺苷或其藥學上可接受的鹽
2. 式II所示的5'-磷酸-N6-(3-羥基苯基）腺苷或其藥學上可接受的鹽的制備方法， 所述制備方法包括以N 6-(3-羥基苯基）腺苷為原料，與三氯氧磷、三甲基磷酸酯反應(yīng)，以及 任選地，將所得混合物轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽；
3. -種藥物組合，其特征在于，包括權(quán)利要求1的式II 5'-磷酸-N6-(3-羥基苯基）腺 苷或其藥學上可接受的鹽和藥用載體。
4. 式II所示的5'-磷酸-N6-(3-羥基苯基）腺苷或其藥學上可接受的鹽在制備預(yù)防 和/或治療糖脂代謝紊亂疾病藥物中的應(yīng)用
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其特征在于，所述的糖脂代謝紊亂疾病選自糖尿病和高血 脂癥。
6. 式III所示的N6-(3-羥基苯基）腺苷或其藥學上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療 糖脂代謝紊亂疾病藥物中的應(yīng)用
7.根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其特征在于，所述的糖脂代謝紊亂疾病選自糖尿病和高血 脂癥。
【文檔編號】C07H1/02GK104211747SQ201310206895
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】朱海波, 吳松, 王冬梅, 王瑤, 李瑾 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所