2,3-環(huán)氧丁二酰胺類化合物、其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及可用作抗小RNA病毒感染藥物的式I的2，3-環(huán)氧丁二酰胺類化合物、其制備方法八、糊途。丫八丫'丫、°°^R3I
【專利說明】2, 3-環(huán)氧丁二酰胺類化合物、其制備方法和用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體涉及可用作抗小RNA病毒感染藥物的2, 3-環(huán)氧丁 二酰胺類化合物。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法、使用該化合物治療細菌感染的方法 及該化合物在制備用于預防和/或治療小RNA病毒引起的病毒性疾病的藥物中的用途。

【背景技術】
[0002] 腸道病毒71 (EV71)屬于小核糖體病毒科腸道病毒屬。自從病毒在1969年在加 利福尼亞被首次分離得到以來，從北美、歐洲、澳大利亞到亞洲，全球各地相繼報道了多起 EV71的大爆發(fā)。在過去的20年里，EV71使亞太地區(qū)受到了嚴重影響，并成為了該地區(qū)一些 國家廣泛關注的健康問題。感染EV71通常引發(fā)嬰幼兒癥狀輕微的手足口病（HFMD)，但一些 被病毒感染的嬰幼兒會并發(fā)嚴重的神經系統(tǒng)疾病，如無菌性腦膜炎、腦炎及急性弛緩性麻 痹，甚至死亡。例如，1998年臺灣大爆發(fā)共導致患有神經系統(tǒng)并發(fā)癥、肺水腫、肺出血及心 肌炎的患兒405例，其中78例死亡。2008年安徽阜陽的手足口病疫情病例累計超過6000 例，其中24名患兒死亡，同年5月2日衛(wèi)生部將手足口病納入國家丙類法定傳染病報告和 管理。
[0003] 在過去的幾十年中，為了根除脊髓灰質炎，已經通過有效的疫苗和公共衛(wèi)生事業(yè) 的進步很大程度上削減了流行病的爆發(fā)。但是，EV71的出現(xiàn)對兒童構成了新的威脅，尤其 是還沒有專門的治療藥物和疫苗來對抗這種疾病。對EV71感染引發(fā)的嚴重病例，采取支持 療法仍是主要的治療手段。所以，研發(fā)對抗EV71的特效抗病毒藥物，保護兒童免受EV71病 毒感染的危害是極為緊迫的課題。
[0004] EV71屬于微小核糖核酸病毒科，是無包膜結構的包含有約7400個核苷酸的正鏈 單股RNA分子。在感染初期，病毒顆粒與宿主細胞受體結合，向細胞質中釋放病毒RNA。一 旦基因組進入宿主細胞，擁有自身的核糖體進入位點（IRES)和多聚腺苷酸尾的病毒RNA作 為信使RNA，通過帽獨立機制進行翻譯，編碼一條多聚蛋白，然后由病毒2A蛋白酶和3C蛋白 酶介導，將多聚蛋白成熟切割成病毒功能蛋白。病毒RNA不僅是用于翻譯蛋白的信使RNA， 也是病毒編碼的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRP，稱為3D)在復制過程中所需的模板。在被感 染的細胞中，病毒RNA的復制發(fā)生在細胞質中的液胞膜結構中。不同于3D蛋白，病毒的2C 蛋白，在人類腸道病毒中有高度的保守性，被認為是液胞膜中病毒復制復合物的一部分。其 后，后代正鏈病毒RNA被病毒外殼蛋白包裹組裝成新的具有感染性的病毒粒子。感染最終 通過2A蛋白酶與3C蛋白酶觸發(fā)細胞凋亡通路，溶解宿主細胞，釋放新病毒粒子。
[0005] 成熟切割是EV71蛋白合成的關鍵步驟。對于其他人類腸道病毒來說，2A蛋白酶和 3C蛋白酶是病毒加工前體多聚蛋白的重要蛋白酶。
[0006] 本發(fā)明的目的在于合成新型3C蛋白酶抑制劑，以用于制備預防和/或治療小RNA 病毒引起的病毒性疾病的藥物。


【發(fā)明內容】

[0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明提供式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或水合 物，
[0009]
[0010]其中，

【權利要求】
1. 式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或水合物， 其中，
Y獨立地為-0-、-S-、-C (R4) 2_、-N(R4)-或羥基，其中當Y為羥基時，Ar-不存在； R4獨立地為氫或CV6燒基； Ar獨立地為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其任選且獨立地被1、2、3、4或5個R1單 或多取代； R1獨立地為氧、齒素、燒基、稀基、塊基、燒氧基、輕基、氛基、氣基、燒氣基、_燒氣基、氛 基燒基、輕基燒基、齒代燒基、齒代燒氧基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、燒氧撰基或硝基； R2獨立地為氫、鹵素、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選且獨立地被1、2、3、 4、5個取代基單或多取代，所述取代基獨立地為氧、齒素、燒基、稀基、塊基、燒氧基、輕基、氛 基、氣基、燒氣基、-燒氣基、氛基燒基、輕基燒基、齒代燒基、齒代燒氧基、燒硫基、環(huán)燒基、 雜環(huán)燒基、燒氧撰基或硝基； R3獨立地為氧、齒素、燒基、稀基、塊基、燒氧基、輕基、氛基、氣基、燒氣基、-燒氣基、氛 基燒基、輕基燒基、齒代燒基、齒代燒氧基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、燒氧撰基、硝基或式
的基團； R5獨立地為氫或CV6燒基； W 獨立地為-C (R6) 2_、-N (R6) -、-O-或-S-，并且 R6獨立地為氫或CV6燒基。
2. 如權利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物 或水合物，其中Y為-N(R4)-或羥基，其中R 4獨立地為氫或CV6烷基，優(yōu)選氫。
3. 如權利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物 或水合物，其中Ar為芳基或雜芳基，其任選且獨立地被1、2或3個R 1單或多取代。
4. 如權利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物 或水合物，其中R1獨立地為氫！、齒素、燒基、燒氧基、輕基、氛基、氣基、燒氣基、-燒氣基、輕 基燒基、齒代燒基、齒代燒氧基、燒硫基、燒氧撰基或硝基。
5. 如權利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物 或水合物，其中R2為芳基或雜芳基，其任選且獨立地被1、2或3個取代基單或多取代，所述 取代基獨立地為氫！、齒素、燒基、燒氧基、輕基、氣基、燒氣基、-燒氣基、齒代燒基、齒代燒氧 基或燒硫基，優(yōu)選為氫！、齒素、燒基、燒氧基、輕基或氣基，更優(yōu)選氫!或齒素。
6. 如權利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物 或水合物，其中R3獨立地為氫*、齒素、燒基、燒氧基、輕基、氛基、氣基、燒氣基、一燒氣基、燒 硫基或
的基團。
7. 如權利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物 或水合物，其中R3獨立地為氫或式
的基團。
8. 如權利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物 或水合物，其中W為-N(R6)-,其中R 6獨立地為氫或Cp6燒基,優(yōu)選為氫。
9. 如權利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物 或水合物，選自： (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (3, 4-二甲氧基苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物 1)； (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (2-噻唑基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物2); (2S, 3S) -N2-節(jié)基-N2-苯基-N3- (3, 4-二氯苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二醜胺（化合物3); (2S, 3S) -N2-節(jié)基-N2-苯基-N3- (3-氟苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二醜胺（化合物4); (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (4-氟苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物5); (2S, 3S) -N2-節(jié)基-N2-苯基-N3- (2-氟苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二醜胺（化合物6); (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (3-甲氧基苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物7); (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (3-氯苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物8); (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (4-硝基苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物9); (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (2, 3-二氯苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物10); (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (2-氯苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物11); (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (4-氯苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物12); (2S，3S)-N2-芐基-N2-苯基-N3-(2-甲基-3-氯苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物 13)； (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (3-溴苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物14); (2S，3S) -N2-芐基-N2-苯基-N3- (2-溴苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物15); (2S，3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?-氟芐基）氨基甲酰基） 環(huán)氧乙烷-2-羧酸（化合物16); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(3,4-二甲氧基苯 基）-N2- (4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物17); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(3-溴苯基）-N 2-(4-氟 芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物18); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3- (4-氯苯基）-N2- (4-氟 芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物19); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(4-甲氧基苯 基）-N2- (4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物20); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(3-甲氧基苯 基）-N2-(4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物21); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(3, 4-二氟苯 基）-N2- (4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物22); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3- (3-氯苯基）-N2- (4-氟 芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物23); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(4-硝基苯 基）-N2- (4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物24); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(2, 3-二氯苯 基）-N2- (4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物25); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(2, 4-二氯苯 基）-N2- (4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物26); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(2-溴苯基）-N 2-(4-氟 芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物27); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(2-甲基-3-氯苯 基）-N2- (4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物28); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3- (4-氟苯基）-N2- (4-氟 芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物29); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3- (3-氟苯基）-N2- (4-氟 芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物30); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）-N3-(3, 4-二氯苯 基）-N2-(4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物31); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2-(4-氟芐基）-N 3-(2-噻 唑基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物32); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2- (4-氟芐基）-N3- (4-乙 氧羰基噻唑-2-基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物33); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2- (4-氟芐基）-N3- (4-甲 氧羰基噻唑-2-基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物34); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2- (4-氟芐基）-N3- (5-乙 氧羰基噻唑-2-基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物35); (2S，3S) -N2- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2- (4-氟芐基）-N3- (5-甲 氧羰基噻唑-2-基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物36); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N3-(2-甲氧基苯 基）-N2- (4-氟芐基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物37); (2S，3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基）苯基）（芐基）氨基甲?；┉h(huán)氧 乙烷-2-羧酸（化合物38); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2-芐基-N 3-(3, 4-二甲氧 基苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物39); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2-芐基-N 3-(3, 4-二氯苯 基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物40); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2-芐基-N 3-(4-甲氧羰基 噻唑-2-基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物41); (2S，3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲?；┍交?N2-芐基-N 3-(5-甲氧羰基 噻唑-2-基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物42)。 N2-芐基-N2-苯基-N3- (3-溴苯基）-2, 3-環(huán)氧丁二酰胺（化合物43)。
10. 藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的如權利要求1所述的式I化合物、其 旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或水合物，以及任選的一種或多種藥學可接受的載 體或賦形劑。
11. 如權利要求1所述的式I化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或水合 物或者如權利要求10所述的藥物組合物，其用于治療與病毒感染有關的疾病或病癥。
12. 如權利要求1所述的式I化合物、其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或水合 物或者如權利要求10所述的藥物組合物在制備用于治療/或預防與病毒感染有關的疾病 或病癥的藥物中的用途。
13. 治療和/或預防受試者中與病毒感染有關的疾病或病癥的方法，所述方法包括給 有需要的受試者施用治療和/或預防有效量的至少一種如權利要求1所述的式I化合物、 其旋光異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或水合物或者如權利要求10所述的藥物組合 物。
【文檔編號】C07D417/12GK104211666SQ201310210954
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月31日 優(yōu)先權日:2013年5月31日
【發(fā)明者】李松, 肖軍海, 張獻, 鐘武, 鄭志兵, 王莉莉, 謝云德, 李行舟, 周辛波, 王曉奎 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所