一種對羥基青霉素v酸及其鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于抗生素類藥物半合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體為一種對羥基青霉素V酸及其鹽的化學(xué)合成方法。該方法以對羥基苯氧乙酸為原料，經(jīng)過混酐制備、縮合反應(yīng)、酸化析晶等步驟合成了對羥基青霉素V酸；對羥基青霉素V酸經(jīng)成鹽反應(yīng)制備了對羥基青霉素V鹽。該發(fā)明為研究口服藥物青霉素V酸及其鹽的雜質(zhì)研究提供了可靠的化合物，為定量標(biāo)定青霉素V酸及其鹽提供了方便，為青霉素V酸或其鹽的安全使用提供了有效保障，該方法工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種對羥基青霉素 V酸及其鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗生素類藥物半合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種對羥基青霉素 V酸及其 鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 青霉素 V鉀(鈉）鹽是一種非常重要的原料藥和醫(yī)藥中間體：作為藥品，青霉素 V 鉀是臨床應(yīng)用比較廣泛的口服青霉素類抗生素，對多數(shù)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、螺 旋體和放線菌均有抗菌活性；該藥物作用機制是抑制細菌細胞壁的合成，使細菌迅速破裂 溶解。作為醫(yī)藥中間體，青霉素 V鉀是裂解生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸（6- APA)和7-氨基去乙 酰氧基頭孢烷酸（7- ADCA)等半合成抗生素中間體的重要原料，國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于半合成 青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)，是當(dāng)今β-內(nèi)酰胺抗生素市場的基石。
[0003] 目前，青霉素 V鉀(鈉）鹽的生產(chǎn)基本上是采用發(fā)酵法。生產(chǎn)青霉素 V鉀(鈉）鹽 的方法包括發(fā)酵、酸化提取、脫色過濾、結(jié)晶、過濾、洗滌干燥等工序。然而，在青霉素 V鉀 (鈉）鹽的生產(chǎn)過程中，會產(chǎn)生一系列的相關(guān)物質(zhì)--雜質(zhì)群，這些雜質(zhì)群不僅給提取增加 了難度，而且影響了該藥物的產(chǎn)品質(zhì)量。對于藥品而言，產(chǎn)品的質(zhì)量直接關(guān)系到病人的用藥 安全，提高藥品的質(zhì)量則成為該領(lǐng)域科研技術(shù)人員不斷追求的目標(biāo)。因此，有必要進一步對 青霉素 V鉀的雜質(zhì)群進行研究，以提高該藥物的產(chǎn)品質(zhì)量。
[0004] 對羥基青霉素 V酸及其鹽做為青霉素生產(chǎn)過程中的一個常見雜質(zhì)，干擾著口服藥 物青霉素 V鉀(鈉）質(zhì)量，給質(zhì)量研究造成了困難。目前市場上對羥基青霉素 V酸或其鹽的 售價都在以克計萬元左右，價格昂貴，而且很難買到。目前現(xiàn)有公開報道的資料中并沒有關(guān) 于該化合物的合成方法的研究，本發(fā)明提供了對羥基青霉素 V酸及其鹽的合成方法，將此 產(chǎn)品應(yīng)用于青霉素 V鉀(鈉）的質(zhì)量研究中，為質(zhì)量研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，該方法工藝簡單， 適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 對輕基青霉素 V酸分子式為C16H18N206S，分子量為366. 39,其結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種對羥基青霉素 V酸的制備方法，包括以下步驟： a) 將對羥基苯氧乙酸在有機堿與助溶劑存在下溶解在非質(zhì)子溶劑中，與混酐化反應(yīng)試 劑反應(yīng)生成混酐，生成混酐的溫度為-35°C?15°C ; b) 混酐與6-APA的有機鹽發(fā)生縮合反應(yīng)，得縮合反應(yīng)液； c) 向縮合反應(yīng)液中加入堿性溶液，調(diào)節(jié)PH8?9,加入非質(zhì)子溶劑，分液，收集水相； d) 向水相中加入酸，調(diào)節(jié)pH 1?2,析出晶體，過濾，干燥，得到對羥基青霉素 V酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的對羥基青霉素 V酸的制備方法，其中： 助溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、無水丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺中任意 一種或它們的混合溶劑；所述非質(zhì)子溶劑為氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中任意一種或 它們的混合溶劑。
3. 如權(quán)利要求1所述的對羥基青霉素 V酸的制備方法，其中a)步中所述混酐化反應(yīng)試 劑為特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸甲酯中的任意一種。
4. 如權(quán)利要求1所述的對羥基青霉素 V酸的制備方法，其中b)步中6-APA的有機鹽為 將6-APA懸浮于水中，然后向其中加入有機堿，攪拌溶解制得。
5. 如權(quán)利要求1或4所述的對羥基青霉素 V酸的制備方法，有機堿為二乙胺、三乙胺、 異丙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺中任意一種。
6. 如權(quán)利要求2所述的對羥基青霉素 V酸的制備方法，所述助溶劑為N，N-二甲基甲酰 胺或N，N-二甲基乙酰胺，所述非質(zhì)子溶劑為氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷中任意一種。
7. -種由對羥基青霉素 V酸制備對羥基青霉素 V鹽的制備方法，所述方法由權(quán)利要求 1制得對羥基青霉素 V酸，對羥基青霉素 V酸溶解在低元醇的有機堿溶液中經(jīng)成鹽步驟制 得。
8. 如權(quán)利要求7所述的對羥基青霉素 V鹽的制備方法，所述低元醇為甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇中任意一種或它們的混合溶劑；有機堿為二乙胺、三乙胺、異丙胺、二異丙胺、二 異丙基乙胺中任意一種。
9. 如權(quán)利要求7所述的對羥基青霉素 V鹽的制備方法，成鹽步驟中加入鈉鹽、鉀鹽、鈣 鹽或鎂鹽。
10. 如權(quán)利要求9所述的對羥基青霉素 V鹽的制備方法，成鹽步驟中加入的鈉鹽為異辛 酸鈉；成鹽步驟中加入的鉀鹽為異辛酸鉀；成鹽步驟中加入的鈣鹽為氯化鈣；成鹽步驟中 加入的鎂鹽為氯化鎂。
【文檔編號】C07D499/14GK104230955SQ201310238004
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月17日
【發(fā)明者】朱秀良, 劉賀欽, 胡軍平, 封玉彬, 陸曉菡, 祝仕清, 王亞娟, 張麗蓉, 棟 郭, 顧明霞 申請人:華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司