頭孢克肟三水合物的結晶方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種頭孢克肟三水合物的結晶方法，包括以下步驟：(1)將頭孢克肟在水中形成懸浮液，然后在其中加入堿使頭孢克肟完全溶解，形成堿溶液；(2)配制水和有機溶劑的混合溶劑，所述混合溶劑的體積為步驟(1)中所述頭孢克肟重量的10-18倍，水與有機溶劑的體積比為1：1，將所述混合溶劑升溫至20℃-45℃，用2重量%-15重量%的酸調節(jié)所述混合溶劑的pH至2-4；(3)將所述堿溶液滴加至所述混合溶劑中，并且在滴加過程中用2重量%-15重量%的酸控制溶液的pH為2-4；(4)滴加完成后，降溫析晶。本發(fā)明的頭孢克肟三水合物的結晶方法工藝簡單，耗時短，收率高。所得產品流動性好，質量高，明顯提高了產品的穩(wěn)定性。
【專利說明】頭孢克肟三水合物的結晶方法
【技術領域】
[0001]本申請涉及藥物化學結晶【技術領域】。更具體地，本申請涉及頭孢克肟三水合物的結晶方法。
【背景技術】
[0002]頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁合成而起殺菌作用，對多數β內酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜廣。對革蘭氏陽性球菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌，革蘭氏陰性桿菌如流感桿菌(包括產酶株)、卡他莫拉菌(包括產酶株)、大腸桿菌、奇異變形桿菌、淋球菌(包括產酶株)均具良好抗菌作用。
[0003]頭孢克肟的化學名稱為:(6R，7R) -7 [ [ (Z) _2_ (2_氨基_4_噻唑基)_2_ [(羧甲氧基)亞氨基]乙酸基]氨基]-3_乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，分子式為C16H15N5O7S2.3Η20,分子量為507.50，其結構式為:
[0004]
【權利要求】
1.一種頭孢克肟三水合物的結晶方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將頭孢克廂在水中形成懸浮液，然后向其中加入堿使頭孢克廂完全溶解，形成堿溶液； (2)配制水和有機溶劑的混合溶劑，所述混合溶劑的體積為步驟(1)中所述頭孢克肟重量的10-18倍，水與有機溶劑的體積比為1:1，將上述混合溶劑升溫至20°C -45°C，優(yōu)選30°C -40°C，用2重量％-15重量％，優(yōu)選8重量％_15重量％的酸調節(jié)所述混合溶劑的pH至2-4，優(yōu)選 2.5-3.2 ； (3)將所述堿溶液滴加至所述混合溶劑中，并且在滴加過程中用2重量％-15重量％，優(yōu)選8重量％-15重量％的酸控制溶液的pH為2-4，優(yōu)選2.5-3.2 ； (4)滴加完成后，降溫析晶。
2.根據權利要求1所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述頭孢克肟與水的質量比為1:3-1:10，優(yōu)選1:6.6-1:10。
3.根據權利要求 1或2所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述堿為氨水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、乙酸鈉、乙酸鉀、乙基己酸鈉、二異丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基芐基胺，優(yōu)選為碳酸氫鈉或碳酸鈉。
4.根據權利要求1-3中任一權利要求所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述有機溶劑為極性質子溶劑、極性非質子溶劑或兩者的任意混合溶劑。
5.根據權利要求4所述的結晶方法，其特征在于，所述極性質子溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；所述極性非質子溶劑為丙酮、丁酮、四氫呋喃、乙腈、DMF或DMSO。
6.根據權利要求1-5中任一權利要求所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(2)和步驟(3)中的所述酸為鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、甲酸或乙酸，優(yōu)選為鹽酸。
7.根據權利要求1-6中任一權利要求所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(3)中，將所述堿溶液與所述酸同步滴加至所述混合溶劑中，在滴加過程中控制溶液的PH為2-4，優(yōu)選 2.5-3.2。
8.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(3)中，在滴加過程中控制溶液的PH波動在0.2以內。
9.根據權利要求1-8中任一權利要求所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(4)中，滴加完成后，所述有機溶劑與所用水的體積比為1:1.5至1:3.5，所用水為步驟(1)中的水以及步驟(2)中所述混合溶劑中的水以及步驟(2)和步驟(3)中所述酸中的水的總和。
10.根據權利要求1-9中任一權利要求所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(4)中，在滴加完成后，還包括養(yǎng)晶步驟，養(yǎng)晶溫度為20°C -45°C，優(yōu)選30°C -40°C ;養(yǎng)晶時間為0.5-3小時，優(yōu)選為0.5-2小時；所述降溫為0°C -15°C，優(yōu)選0°C -10°C ;所述析晶時間為1-10小時，優(yōu)選3-8小時。
11.根據權利要求10所述的結晶方法，其特征在于，所述步驟(4)中，在滴加完成后，養(yǎng)晶步驟之前，還包括加入晶種的步驟，優(yōu)選晶種的加入量為頭孢克肟重量的1%_30%，更優(yōu)選5%-15%。
【文檔編號】C07D501/12GK103980292SQ201310238183
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2013年6月14日 優(yōu)先權日:2013年6月14日
【發(fā)明者】趙坤, 史海峰, 盛曉霞 申請人:杭州領業(yè)醫(yī)藥科技有限公司