3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用鹽及其制備方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用鹽及其制備方法和用途。具體而言，本發(fā)明涉及如通式（I）所示的化合物及其可藥用鹽，其制備方法。本發(fā)明還涉及包含該化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，其作為受體酪氨酸激酶抑制劑，尤其是作為c-Met抑制劑。本發(fā)明還涉及該化合物或藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療與c-Met異常相關(guān)的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物對(duì)SNU-5細(xì)胞有明顯的增殖抑制活性，對(duì)c-Met激酶活性有明顯的抑制作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】3, 4-二氫-1 Η-苯并[c] [1,2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用 鹽及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的3, 4-二氫-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用 鹽及其制備方法，含有該化合物或其可藥用鹽的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為 c-Met蛋白激酶抑制劑的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(簡(jiǎn)稱(chēng)"HGF")，亦稱(chēng)離散因子（Scatter factor，SF)，是誘導(dǎo)細(xì)胞 有絲分裂、組織生命活動(dòng)的多效生長(zhǎng)因子，能增強(qiáng)癌的生長(zhǎng)。而且，HGF還能由各種信號(hào)通 路通過(guò)刺激細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和浸潤(rùn)來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)移。為了產(chǎn)生這些細(xì)胞效應(yīng)，它必須通過(guò)與其結(jié) 合的受體才能發(fā)生作用，參見(jiàn) Maggiora 等人，J. Cell. Physiol.，173:183-186, 1997。
[0003] 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(簡(jiǎn)稱(chēng)"HGFR"，又稱(chēng)" C-Met "）是一種受體型酪氨酸激 酶。糖基化的成熟受體的分子量為190kD，是一個(gè)由50kD的胞外α亞單位與145kD 的跨膜β亞單位借助二硫鍵相連的異二聚體（M Park等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，84:6379-6383, 1987)。已有報(bào)道指出，在胰腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、前列腺 癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、卵巢癌、食道癌等各種腫瘤中，c-Met均有過(guò)量表達(dá)的情況(參見(jiàn) Christine Τ· T.等人，Oncology Reports, 5:1013-1024, 1998)。一般認(rèn)為，在上述腫瘤細(xì) 胞中，高表達(dá)的c-Met與惡性腫瘤的多種特征密切相關(guān)(包括異常增殖、浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移功能亢 進(jìn))。在HGF的介導(dǎo)下，c-Met細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的酪氨酸殘基自身磷酸化，激活調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的 相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0004] 另外，有報(bào)道指出，c-Met在血管內(nèi)皮細(xì)胞中也有表達(dá)，c-Met通過(guò)促進(jìn)血 管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤血管生成過(guò)程的調(diào)節(jié)（Advance in Cancer Research, 67:257-279, 1995)。
[0005] 因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望用作抗腫瘤劑、血管生成抑制 劑或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制劑。
[0006] RTKs的另一個(gè)重要成員是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR)。VEGFR與血管生成過(guò) 程直接相關(guān)，它能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)毛細(xì)血管生成，形成超滲透不成熟的 血管網(wǎng)絡(luò)，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)。除了促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在腫瘤細(xì)胞 內(nèi)直接通過(guò)pro-survival機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)VEGFR在各種惡性實(shí)體腫瘤 中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有過(guò)量表達(dá)，因此通過(guò)抑制VEGFR活性而 實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)對(duì)于腫瘤治療具有重大的應(yīng)用價(jià)值。
[0007] 已有文獻(xiàn)報(bào)道，靶向HGF或c-Met的生物制劑，如核酶、抗體和反義RNA等能抑 制腫瘤生成（參見(jiàn) Stabile 等人，Gene Therapy, 11:325-35, 2004 和 Genentech U. S. Pat. No. 6, 214, 344, 2001 )。HGF拮抗肽NK4通過(guò)阻斷HGF-HGFR相互作用，抑制癌細(xì)胞的 浸潤(rùn)，阻礙腫瘤血管生成（British Journal of Cancer, 84:864-873,2001 和 Cancer Sci.，94:321-327, 2003)。但多肽類(lèi)物質(zhì)因分子量大，生物利用度差等方面的原因，開(kāi)發(fā)成 藥的難度較大。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新一類(lèi)活性高，毒性低的小分子c-Met抑制劑。到目前 為止，一系列專(zhuān)利已公開(kāi)報(bào)道關(guān)于小分子c-Met抑制劑的用途，其中包括大體積疏水基團(tuán) 取代衍生物（參見(jiàn)專(zhuān)利W02006116713和W02005117867等）。
[0008] 如上所述，抑制c-Met信號(hào)通路是腫瘤治療的重要策略。目前有許多選擇性 c-Met抑制劑處于不同研發(fā)階段，Sugen公司研發(fā)的一系列小分子化合物可以在納摩 爾水平上選擇性地抑制 c-Met 激酶活性（W02005004607、W02005004808、W02005005378 及TO2005010005)，Amgen公司的化合物AMG-208處于一期臨床研究（W02008008539、 W02009091374)，SGX公司的SGX126由于腎臟毒性而終止了 一期臨床研究（W02008051808 )， 強(qiáng)生公司的化合物JNJ-38877605 (W02007075567)以及輝瑞公司的PF-04217903 (US2007265272)均進(jìn)入了一期臨床研究；然而現(xiàn)階段仍無(wú)小分子c-Met蛋白激酶抑制劑上 市使用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種新的3,4_二 氫-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸類(lèi)化合物，以及它們的消旋體、對(duì)映體和可藥用鹽，以及代謝 產(chǎn)物和代謝前體或前藥，所述化合物具有如通式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
[0010]

【權(quán)利要求】
其中： 1.3, 4-二氫-1H-苯并[c][l，2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用鹽，其具有如通式（I)所 示的結(jié)構(gòu)：
A 選自 _CRaRb ; Q選自飽和或不飽和的含氮雜環(huán)，優(yōu)選飽和或不飽和的六元并五元含氮雜環(huán)； R選自氧原子、Ci-C6燒基、C3_C8環(huán)燒基、Ci-C6燒氧基、C 6_C14芳基、C3_C14雜環(huán)基或C3_C 14 雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自CfC6烷基、（^-(：6烷氧 基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代； Ra、Rb選自氫原子、Q-Cj；燒基、lif素原子； η為0、1或2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3, 4-二氫-1Η-苯并[c] [1，2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用 鹽，其特征在于，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)：
其中： R選自氧原子、Ci_C4燒基、C3_C6環(huán)燒基、Ci-C4燒氧基、C 6_C1(I芳基、C3_C1(I雜環(huán)基或C3_C 6 雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自CfC4烷基、（：3-(： 6烷氧 基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代； Ra、Rb選自氫原子、燒基、lif素原子； η為0、1或2， 優(yōu)選地，當(dāng)R選自雜環(huán)基或雜芳基時(shí)，R為含氮、氧的六元雜環(huán)或含兩個(gè)氮的五元雜芳 環(huán)，所述雜環(huán)基或雜芳基可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自Ci-C；烷基、Ci-C；烷氧基、鹵素原子、 羥基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3, 4-二氫-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用 鹽，其特征在于，所述如通式（I)所示的化合物含有不對(duì)稱(chēng)碳原子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3, 4-二氫-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用 鹽，其特征在于，所述如通式（I)所示的化合物具有如下結(jié)構(gòu)：
5. -種如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的3, 4-二氫-1H-苯并[c] [1，2] II惡硼酸類(lèi)化合 物的制備方法，其特征在于，所述方法的工藝流程如下：
其中X代表齒素原子，A、Q、R和η的定義與權(quán)利要求1中相同。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法的工藝流程如下：
其中X代表鹵素原子，A、R和η的定義與權(quán)利要求1中相同。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法的流程如下：
其中X代表鹵素原子，R和η的定義與權(quán)利要求1中相同。
8. -種藥物組合物，其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的3, 4-二 氫-1Η-苯并[c][l，2]噁硼酸化合物或其可藥用鹽，或其可藥用的載體或賦形劑。
9. 一種調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，其包括將所述蛋白激酶與根據(jù)權(quán)利要求1-4中 任一項(xiàng)所述的3, 4-二氫-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸類(lèi)化合物或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要 求6所述的藥物組合物相接觸，所述蛋白激酶選自c-Met受體酪氨酸激酶。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的3, 4-二氫-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸類(lèi)化合物 或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的用途，優(yōu) 選的，所述癌癥是肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
【文檔編號(hào)】C07F5/04GK104250257SQ201310255991
【公開(kāi)日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2013年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月25日
【發(fā)明者】孫興義, 呂茂云, 楊飛, 仝朝龍 申請(qǐng)人:上海捷森藥物化學(xué)科技有限公司, 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司