替諾福韋二吡呋酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，它包括如下操作步驟：（1）取替諾福韋的N-甲基吡咯烷酮溶液，進(jìn)行除水操作；（2）加入縛酸劑，以聚乙二醇為催化劑，加入氯甲基異丙基碳酸酯，在50～70℃下反應(yīng)至完全；所述聚乙二醇為聚乙二醇200～600；所述縛酸劑為三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺或吡啶，優(yōu)選為三乙胺；（3）取反應(yīng)液，分離純化，即得替諾福韋二吡呋酯。本發(fā)明在合成替諾福韋酯中首次使用聚乙二醇作為催化劑，環(huán)保無毒無害，并達(dá)到了較高產(chǎn)品收率和高純度，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
【專利說明】替諾福韋二吡映酯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及替諾福韋二吡呋酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸替諾福韋二吡呋酯（結(jié)構(gòu)式見I )是替諾福韋的前藥，具有良好的抗HIV和 HBV活性，2001年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療人免疫缺陷病毒（HIV)的感染。由于治療效果 確切，適應(yīng)性好，劑量合適，是多個(gè)治療指南推薦使用的一線抗HIV藥物。2008年4月和8 月，歐盟和美國FDA根據(jù)大量的臨床試驗(yàn)結(jié)果，又分別批準(zhǔn)其用于治療乙型肝炎（乙肝)，并 被專家和媒體譽(yù)為最好的抗HBV藥物之一。研究表明，替諾福韋酯具有良好的抗HIV和HCV 共感染效果（Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008, Suppl8:31_37)。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于：它包括如下操作步驟： (1) 取替諾福韋的N-甲基吡咯烷酮溶液，進(jìn)行除水操作； (2) 加入縛酸劑，以聚乙二醇為催化劑，加入氯甲基異丙基碳酸酯，在50?70°C下反應(yīng) 至完全；所述聚乙二醇為聚乙二醇200?600 ;所述縛酸劑為三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺 或吡啶，優(yōu)選為三乙胺； (3) 取反應(yīng)液，分離純化，即得替諾福韋二吡呋酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述聚乙二醇為聚乙二醇600。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：替諾福韋和聚乙二醇的摩爾比 為1: (0.6?1.4);優(yōu)選的，替諾福韋和聚乙二醇的摩爾比為1: (0.6?0.7)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：替諾福韋和N-甲基吡咯烷酮的用量 比為 1: (4 ?8)g/ml;優(yōu)選為 1: (6 ?8)g/ml。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：替諾福韋和縛酸劑的摩爾比為1: (3?6);優(yōu)選為1:4。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：替諾福韋與氯甲基異丙基碳酸酯的 摩爾比例為1 : (4?6)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，所述除水操作的具體方 法為： 在溶液中加入環(huán)己烷或甲苯，混勻，減壓蒸出環(huán)己烷或甲苯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，反應(yīng)溫度為50?60°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，反應(yīng)時(shí)間為16h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（3)中，所述分離純化的具體操 作如下： A、將反應(yīng)液冷卻至室溫，以乙酸乙酯-水系統(tǒng)萃取，合并乙酸乙酯層，依次用水、飽和 氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，固液分離，液體減壓蒸餾后，剩余物上硅膠柱，先用二氯甲烷： 甲醇=60 :1洗脫除雜，再用二氯甲烷：甲醇=40:1洗脫并收集洗脫液，濃縮、干燥，得替諾福 韋二吡呋酯； 或，B、將反應(yīng)液冷卻至室溫，以乙酸乙酯-水系統(tǒng)萃取，合并乙酸乙酯層，依次用水、 飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，固液分離，液體減壓濃縮后，冷卻析出固形物，取固形物干 燥，得替諾福韋二批呋酯。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK104250267SQ201310270413
【公開日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2013年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月29日
【發(fā)明者】謝永美, 魏于全, 耿福能 申請(qǐng)人:四川好醫(yī)生藥業(yè)集團(tuán)有限公司