一種高效制備低鈣含量亞葉酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及的一種高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，該方法是將溶解的亞葉酸水溶液和一定濃度的稀鹽酸同時滴加入水中，嚴格控制體系溫度和pH值，分離析出固體，洗滌，干燥得到低鈣含量的亞葉酸。本發(fā)明方法所得產(chǎn)品固體物性好，鈣含量低，操作簡便，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
【專利說明】一種高效制備低鈣含量亞葉酸的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學合成藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種高效制備低鈣含量亞葉酸的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]亞葉酸(Leucovorin)，化學名N_[4_[ (2-氨基 _5_ 甲?；?1，4，5，6，7，8_ 六氫-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰-L-谷氨酸，目前已被廣泛應用于癌癥的聯(lián)合化療。
[0003]亞葉酸作為藥物使用時，多以鈣鹽的形式使用。然而臨床上需要大劑量給藥時(200-500mg/m2/d)，水中溶解度更大的亞葉酸鈉優(yōu)于亞葉酸鈣，與其它藥物或輸液配伍時，亞葉酸鈉具有更好的相容性，也不必擔心過多的鈣離子進入體內(nèi)引起離子代謝紊亂。
[0004]由于現(xiàn)有公開技術(shù)制備的亞葉酸鈉原料均有結(jié)晶性溶劑且亞葉酸鈉極易吸水，難于規(guī)?；僮骱捅４妫匀缰袊鴮＠鸆N1270716公開，多使用亞葉酸作為原料，在制劑中通過加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值得到亞葉酸鈉制劑。
[0005]由亞葉酸鈣通過酸化制備亞葉酸最為簡便。但通過實驗發(fā)現(xiàn)，簡單的通過稀鹽酸滴加到亞葉酸鈣水溶液中，得到的亞葉酸呈泥巴狀產(chǎn)品，極難過濾，由于產(chǎn)品中包夾的鈣離子無法洗去，灼燒殘渣遠高于0.1%，從而得不到合格的亞葉酸原料藥。所以，開發(fā)能夠高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法顯得十分必要。
[0006]現(xiàn)有公開方法還沒有報道制備低鈣含量的亞葉酸的方法。本發(fā)明公開了一種高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對現(xiàn)有亞葉酸制備方法所存在的不足，而提供的一種高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法。本方法所得產(chǎn)品固體物性好，鈣含量低，操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0009]一種高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，該方法是將溶解的亞葉酸水溶液和一定濃度的稀鹽酸同時滴加入水中，嚴格控制體系溫度和PH值，分離析出的粉末狀固體，洗滌，干燥得到低鈣含量的亞葉酸。
[0010]在本發(fā)明的實施例中，所述溶解的亞葉酸鈣水溶液中亞葉酸鈣與水的質(zhì)量體積比為1/6?1/40，優(yōu)選1/10?1/30。質(zhì)量體積比的含義是:每g亞葉酸鈣用水為6ml_40ml，優(yōu)選為10ml-30ml
[0011]在本發(fā)明的實施例中，所述一定濃度的稀鹽酸濃度為0.3N?3N，優(yōu)選0.6N?2.4N。
[0012]在本發(fā)明的實施例中，所述控制體系溫度為2V?12°C，優(yōu)選4°C?10°C。在該段溫度下，得到的亞葉酸產(chǎn)品呈粉末狀，純度以及收率都比較好。
[0013]在本發(fā)明的實施例中，所述控制pH值為2.3?3.3，優(yōu)選2.6?3.0。當控制體系PH值超過3.3時，會造成得到的產(chǎn)品亞葉酸中殘留的鈣含量偏高，從而使灼燒殘渣不合格；當控制體系PH值低于2.3時，則會造成得到的產(chǎn)品亞葉酸的純度降低。
[0014]在本發(fā)明的實施例中，所述分離為過濾分離或者離心分離。
[0015]在本發(fā)明的實施例中，所述洗滌是用水淋洗或者漿洗，可以得到質(zhì)量更高的產(chǎn)品。
[0016]在本發(fā)明的實施例中，所述干燥選自真空干燥、加熱干燥、穿流干燥或者風干，干燥溫度20°C?60°C，干燥時間I?48小時。
[0017]在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，所述低鈣含量的亞葉酸為鈣含量低于0.03%，灼燒殘渣不超過0.1%。
[0018]本方法通過嚴格控制整個體系溫度與pH值，同時把亞葉酸水溶液與稀鹽酸滴加入水中析出亞葉酸，所得產(chǎn)品呈粉末狀固體，物性好，鈣含量低，純度與收率高，操作簡便，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

【具體實施方式】
[0019]對比例亞葉酸的制備
[0020]在IL三口瓶中加入900mL水和亞葉酸鈣(20g)，降溫至10°C以下，往反應瓶中緩慢滴加1.2N鹽酸，直至體系pH值降至2.8左右，控制整個體系溫度4°C?10°C，3小時滴加完畢。過濾，濾餅用水洗滌，得到濕品呈泥巴狀。濕品室溫下打漿，極難過濾，40°C真空干燥48小時，得淡黃色塊狀固體15.2g，含水量10.8%。原子吸收法測試鈣含量為0.13%，灼燒殘
S 0.48%ο
[0021]實施例1亞葉酸的制備
[0022]在50L玻璃反應釜中加入27L水，降溫至10°C以下，往反應釜中同時滴加配制好的亞葉酸鈣水溶液(900g溶于13.5L水)和1.2N鹽酸，維持體系pH值2.7?2.9，溫度6°C?10°C, 3.5小時滴加完畢。離心過濾，用水(4L)淋洗，得到濕品。
[0023]在20L玻璃反應釜中加入9L去離子水，降溫至6°C?10°C，加入上述濕品漿洗，離心過濾，用水(4L)淋洗，濕品流化床穿流干燥I小時后再40°C真空干燥24小時，得淡黃色粉末686g，含水量8.1%。原子吸收法測試鈣含量為0.006%,灼燒殘渣0.04%。
[0024]實施例2亞葉酸的制備
[0025]在IL四口瓶中加入300mL7jC，降溫至6°C以下，往反應瓶中同時滴加配制好的亞葉酸鈣水溶液(20g溶于600mL水)和2.4N鹽酸，維持體系pH值2.3?2.5，溫度2°C?6°C，3小時滴加完畢。過濾，濾餅用水洗滌，得到濕品。濕品室溫下打漿，淋洗，20°C真空干燥48小時，得黃色粉末15.5g，含水量8.8%。原子吸收法測試鈣含量為0.004%,灼燒殘渣0.03%。
[0026]實施例3亞葉酸的制備
[0027]在IL四口瓶中加入700mL水，降溫至12°C以下，往反應瓶中同時滴加配制好的亞葉酸鈣水溶液(20g溶于120mL水)和0.3N鹽酸，維持體系pH值3.1?3.3，溫度8V?12°C，2.5小時滴加完畢。過濾，濾餅用水洗滌，得到濕品。濕品室溫下打漿，淋洗，40°C真空干燥24小時，得淡黃色粉末14.8g，含水量7.8%。原子吸收法測試鈣含量為0.022%,灼燒殘S 0.09%ο
[0028]實施例4亞葉酸的制備
[0029]在IL四口瓶中加入600mL水，降溫至8°C以下，往反應瓶中同時滴加配制好的亞葉酸鈣水溶液(20g溶于200mL水)和3.0N鹽酸，維持體系pH值2.6?2.8，溫度4°C?8°C，2小時滴加完畢。過濾，濾餅用水洗漆，得到濕品。濕品室溫下打衆(zhòng)，淋洗，35°C真空干燥24小時，得淡黃色粉末15.2g，含水量9.0%。原子吸收法測試鈣含量為0.005%,灼燒殘渣0.03%。
[0030]實施例5亞葉酸的制備
[0031]在IL四口瓶中加入200mL水，降溫至10°C以下，往反應瓶中同時滴加配制好的亞葉酸鈣水溶液(15g溶于600mL水)和0.6N鹽酸，維持體系pH值2.8?3.0，溫度6°C?10°C，3小時滴加完畢。過濾，濾餅用水洗滌，得到濕品。濕品室溫下打漿，淋洗，60°C真空干燥4小時，得淡黃色粉末15.0g,含水量8.5%。原子吸收法測試鈣含量為0.013%,灼燒殘渣0.06%ο
【權(quán)利要求】
1.一種高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征是將溶解的亞葉酸水溶液和一定濃度的稀鹽酸同時滴加入水中，嚴格控制體系溫度和PH值，分離析出的粉末狀固體，洗滌，干燥得到低鈣含量的亞葉酸。
2.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述溶解的亞葉酸鈣水溶液中亞葉酸鈣與水的質(zhì)量比為1/6?1/40。
3.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述溶解的亞葉酸鈣水溶液中亞葉酸鈣與水的質(zhì)量比為1/10?1/30。
4.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述一定濃度的稀鹽酸濃度為0.3N?3N。
5.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述一定濃度的稀鹽酸濃度為0.6N?2.4N。
6.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述控制體系溫度為2°C?12°C。
7.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述控制體系溫度為4°C?10°C。
8.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述控制PH值為2.3?3.3。
9.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述控制PH值為2.6?3.0。
10.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述分離為過濾分離或者離心分離。
11.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述洗滌是用水淋洗或者漿洗。
12.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述干燥選自真空干燥、加熱干燥、穿流干燥或者風干，干燥溫度20°C?60°C，干燥時間I?48小時。
13.如權(quán)利要求1所述的高效制備低鈣含量的亞葉酸的方法，其特征在于，所述低鈣含量的亞葉酸為鈣含量低于0.03%，灼燒殘渣不超過0.1%。
【文檔編號】C07D475/04GK104277044SQ201310289962
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月10日
【發(fā)明者】李文華, 秦繼紅 申請人:上海匯倫生命科技有限公司