一種鹽酸馬尼地平的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸馬尼地平的合成工藝。該方法以N-羥乙基哌嗪為起始原料，經(jīng)雙乙烯酮?；倥c間硝基苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯縮合得馬尼地平，經(jīng)氯化氫有機(jī)溶劑成鹽后得到鹽酸馬尼地平。本發(fā)明經(jīng)過(guò)改進(jìn)1-二苯甲基-4-(2-羥基乙基)哌嗪的合成工藝，雙乙烯酮酰化反應(yīng)引入催化劑，成鹽過(guò)程采用氯化氫有機(jī)溶劑等新方法，確保了產(chǎn)品質(zhì)量，提高了收率，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種鹽酸馬尼地平的合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，確切地說(shuō)是一種鹽酸馬尼地平的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸馬尼地平，即1，4-二氫-2,6-二甲基-4-間硝基苯基-3, 5-吡啶二羧酸甲酯 2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙酯鹽酸鹽（I)，其結(jié)構(gòu)如下所示：
【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸馬尼地平的合成工藝，包括以下反應(yīng)步驟： A :首先將N-羥乙基哌嗪（V)、反應(yīng)溶媒N、N-二甲基甲酰胺（DMF)和縛酸劑碳酸鉀加入 反應(yīng)器中，然后向反應(yīng)器中加入二苯基氯甲烷進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)畢，洗滌，干燥，濃縮得1-二 苯基甲基-4-(2-羥基乙基）哌嗪（IV )。 B :將所得1-二苯基甲基-4-(2-羥基乙基）哌嗪（IV )、反應(yīng)溶媒和催化劑4-二甲氨 基吡啶（DMAP)加入反應(yīng)器中，再加入雙乙烯酮進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)畢，用稀堿水洗滌，干燥，濃 縮得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙基乙酰乙酸酯（III)。 C:將所得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙基乙酰乙酸酯（III)、間硝基苯甲醛、3-氨 基丁烯酸甲酯和反應(yīng)溶媒異丙醇加入反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮，用乙酸乙酯溶 解，水洗，干燥，濃縮得馬尼地平（II)。 D :將所得馬尼地平（II)和氯化氫有機(jī)溶劑加入反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮 得粗品鹽酸馬尼地平，重結(jié)晶，抽濾，干燥得鹽酸馬尼地平。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟A所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的N-羥 乙基哌嗪（V)、碳酸鉀和二苯基氯甲烷的摩爾比為1 : (1.8?3) : (1?1.5)，優(yōu)選的為 1 : (2. 0?2. 5) : (1?1. 15)，反應(yīng)溶媒DMF使用量是每IgN-羥乙基哌嗪（V)為（2? 10ml)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟A所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的反應(yīng) 溫度為20?30°C，反應(yīng)時(shí)間為1.5?4小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟B所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的1-二 苯基甲基-4-(2-羥基乙基）哌嗪（IV)、4_二甲氨基吡啶（DMAP)和雙乙烯酮的摩爾比為 1 : (0.001 ?0.05) : (0.5 ?3)，優(yōu)選的為 1 : (0.001 ?0.02) : (1.0 ?1.5)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟B所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的反應(yīng) 溶媒為乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、正己烷、二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、環(huán)己 烷，溶媒使用量是每lg( IV )使用（0. 5?50ml)，優(yōu)選的為（5?25ml)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟B所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的反應(yīng) 溫度為20?30°C，反應(yīng)時(shí)間為10?24小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟C所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的 2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙基乙酰乙酸酯（III)、間硝基苯甲醛和3-氨基丁烯酸甲酯 的摩爾比為1 : (0.95?1.5) : (0.95?1.5)，優(yōu)選的為1 : (1?1.1) : (1?1.1)， 反應(yīng)溶媒異丙醇使用量是每lg(III)為（5?10ml)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟C所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的反應(yīng) 溫度為75?85°C，反應(yīng)時(shí)間為6?20小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟D所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的氯化 氫有機(jī)溶劑為氯化氫甲醇、氯化氫乙醇、氯化氫乙酸乙酯、氯化氫二氧六環(huán)等。所述的馬尼 地平（Π )和氯化氫的摩爾比為1 : (2.0?3.0)，優(yōu)選的為1 : (2.0?2. 2)。所述的重 結(jié)晶溶劑為乙醇、甲醇、乙酸乙酯或任意兩者任意比例的混合溶劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1中步驟D所述的鹽酸馬尼地平的合成工藝，其特征在于所述的反應(yīng) 溫度為20?30°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5?2小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D211/90GK104292150SQ201310302663
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年7月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月19日
【發(fā)明者】谷志勇, 蚩曉娜, 呂亞軍, 徐安娜 申請(qǐng)人:許昌恒生制藥有限公司