氮雜環(huán)衍生物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，公開了新的氮雜環(huán)衍生物，其制備方法以及作為藥物尤其是作為治療和預(yù)防治療組織纖維化疾病的藥物的用途。本發(fā)明也公開了藥學(xué)上可接受的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用其組合物治療人體或動(dòng)物組織纖維化疾病的用途，特別是在治療人體或動(dòng)物腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化、肝纖維化、肺纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、手術(shù)后粘連、良性前列腺肥大癥、骨骼肌纖維化、硬皮病、多發(fā)性硬化癥，胰腺纖維化，肝硬化，肌肉瘤，神經(jīng)纖維瘤，肺間質(zhì)纖維化，糖尿病腎病，阿爾茨海默病或血管纖維化疾病中的用途。
【專利說(shuō)明】氮雜環(huán)衍生物及其在藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，并具體涉及一種新的含氮雜環(huán)化合物、藥物組合物、其制備方法及其作為藥物尤其是作為制備治療和預(yù)防組織纖維化的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]器官組織纖維化輕者稱為纖維化，重者引起組織結(jié)構(gòu)破壞而發(fā)生器官硬化。組織纖維化不僅發(fā)生在肺、肝等器官，組織纖維化可累及人體幾乎所有的器官和系統(tǒng)，它是由于多種原因(如炎癥，免疫、毒物、缺血及血流動(dòng)力學(xué)改變等)引起實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷，然后導(dǎo)致實(shí)質(zhì)細(xì)胞的炎癥變形、壞死、并激活相應(yīng)的巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，這些因子激活靜息狀態(tài)的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular martrix, ECM)產(chǎn)生細(xì)胞,使之轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞；肌成纖維細(xì)胞增殖，并分泌細(xì)胞因子，通過(guò)旁分泌方式再作用于巨噬細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞可合成大量膠原等ECM成分，同時(shí)ECM降解減少，從而造成器官或組織纖維化。因此器官或組織纖維化的發(fā)生和發(fā)展是細(xì)胞、細(xì)胞因子和ECM等相互作用、多因素參加的結(jié)果。鑒于ECM產(chǎn)生細(xì)胞在器官或組織纖維化形成中的重要作用，目前治療器官或組織纖維化的中藥靶標(biāo)之一是抑制ECM產(chǎn)生細(xì)胞的增殖、活化和誘導(dǎo)其凋亡。
[0003]由于各器官或組織功能、形態(tài)的不同，以及各器官或組織主要組成細(xì)胞的不同，使得不同器官或組織的纖維化在其發(fā)病機(jī)理中既有共性、也有個(gè)性；以ECM主要產(chǎn)生細(xì)胞為例，肝臟中是肝星狀細(xì)胞，腎小球中為腎小球系膜細(xì)胞，腎間質(zhì)中為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，肺臟中為肺成纖維細(xì)胞，心臟中為心成纖維細(xì)胞，腹膜中為腹膜間皮細(xì)胞。因此，在不同器官或組織纖維化的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)上也存在一定的差異。
[0004]EP1138329A公開已知的一種抗纖維化的藥物是吡非尼酮或稱phifenidone, PFD,5-甲基-1-苯基-2- (1-氫)_吡啶酮。實(shí)驗(yàn)表明，在腎纖維化、肺纖維化動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和特異性肺纖維化病人的臨床治療中，PFD均具有阻止甚至逆轉(zhuǎn)ECM聚積的作用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明提供一種化合物，或其藥物組合物，可以更加有效地阻止或治療人體或動(dòng)物組織纖維化。一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A為下述二價(jià)基團(tuán):C2_1(I亞雜環(huán)基，C3_1(l亞碳環(huán)基，c5_12亞稠合雙環(huán)基，c5_12亞稠合雜雙環(huán)基，c5_12亞螺雙環(huán)基，c5_12亞螺雜雙環(huán)基，C6_1Q亞芳基，或Ci_9亞雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A為以下的子結(jié)構(gòu)式:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A為以下的子結(jié)構(gòu)式:
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中A為以下的子結(jié)構(gòu)式:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B為CV6烷氧基，羥基取代的CV6烷氧基，-NR7R7a, -C (=0) NR7R7a, -OC (=0) NR7R7a, -OC (=0) OR7，-N (R7) C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0)OR7a, -N (R7) C (=0) -R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S (=0) 2_，C4_12 碳環(huán)基，C4_12 環(huán)烷基，C2_10 雜環(huán)基，C6_10芳基，C1^9雜芳基，C5_12稠合雙環(huán)基，C5_12稠合雜雙環(huán)基，C5_12螺雙環(huán)基，或C5_12螺雜雙環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中，
R1 為 H, F，Cl, Br, I,氰基，羥基，R7aR7N-, -C(=0)NR7R7a, -OC(=0)NR7R7a, -OC(=0)OR7, -N (R7) C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0)-R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S(=0)2-，R7S (=0) 2N(R7a) -，R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -C卜6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C1^6 烷氧基，R7S (=0) -CV6烷氧基，R7R7aN-C (=0) -CV6烷氧基，C1^6脂肪族，C1^6烷氧基，C1^6羥基烷氧基，C^6氣基烷氧基，C1^羥基取代的氣基烷氧基，C^6鹵代烷氧基，C^6氣基取代的鹵代燒氧基，CV6烷氨基CV6鹵代烷氧基，羥基取代的Cu鹵代烷氧基，CV6烷氨基CV6烷氧基，C1^6烷氧基Cu烷氧基，C3_10環(huán)烷基氧基，C6_10芳基Cu烷氧基，C6_10芳基Cu烷氨基，C1^9雜芳基C1-B烷氧基，CV9雜芳基Cu烷氨基，C2_10雜環(huán)基Cu烷氧基，C2_10雜環(huán)基CV6烷氨基，C3,環(huán)烷基氣基，C3_10碳環(huán)基Cu烷氧基，C3_10碳環(huán)基CV6燒氣基，C2_10雜環(huán)基(Cu羥基烷氧基)，c3-10碳環(huán)基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳氧基Cu烷氧基，C6_1Q芳氧基，CV9雜芳基氧基，CV9雜芳基氧基Cu烷氧基，c2_10雜環(huán)基氧基Cu烷氧基，c3_10碳環(huán)基氧基Cu烷氧基，C2_10雜環(huán)基氧基，C^6置氣基烷氧基，C5_12桐合雙環(huán)基，C5_12桐合雜雙環(huán)基，C5-12桐合雙環(huán)基Cu脂肪族，C5_12桐合雜雙環(huán)基Cu脂肪族，C5_12桐合雙環(huán)基氧基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氧基，C5_12桐合雙環(huán)基氣基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氣基，C5_12桐合雙環(huán)基Cu燒氧基，c5_12稠合雜雙環(huán)基CV6烷氧基，c5_12稠合雙環(huán)基Cu烷氨基，c5_12稠合雜雙環(huán)基CV6烷氣基，C5_12桐合雙環(huán)基氧基Cp6烷氧基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環(huán)基氨基Cu烷氧基，C5_12稠合雜雙環(huán)基氨基CV6烷氧基，C5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) -，c5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) O-, C5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) O-, c5_12稠合雙環(huán)基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環(huán)基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) N (R7) -，C5_12稠合雜雙環(huán)基-C(=0)N(R7)-，C5_12螺雙環(huán)基，C5_12螺雜雙環(huán)基，C5_12螺雙環(huán)基CV6脂肪族，C5_12螺雜雙環(huán)基Cu脂肪族，c5_12螺雙環(huán)基氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基氧基，c5_12螺雙環(huán)基氨基，c5_12螺雜雙環(huán)基氨基，c5_12螺雙環(huán)基Cu烷氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基CV6烷氧基，c5_12螺雙環(huán)基CV6烷氨基，C5_12螺雜雙環(huán)基CV6烷氨基，c5_12螺雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基氧基C1-B烷氧基，c5_12螺雙環(huán)基氨基CV6烷氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基氨基CV6烷氧基，c5_12螺雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12 螺雙環(huán)基-C (=0) O-, C5_12 螺雜雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12 螺雜雙環(huán)基-C (=0) O-,c5_12螺雙環(huán)基氨基-C (=0)-，C5_12螺雜雙環(huán)基氨基-C (=0)-，C5_12螺雙環(huán)基-C(=0)N(R7)-，C5_12螺雜雙環(huán)基-C(=0)N(R7)-，C2,雜環(huán)基，C3,環(huán)烷基，C6,芳基，C1^9雜芳基，C2,雜環(huán)基CV6脂肪族，C3,環(huán)烷基CV6脂肪族，C6,芳基CV6脂肪族，CV9雜芳基Cu脂肪族，c6_10芳基 _ (CH2) P-G- (CH2) m-, C1^9 雜芳基-(CH2) p-G- (CH2) m~, C2_10 雜環(huán)基-(CH2) P_G_ (CH2) m~,或 C3_1(l 環(huán)烷基-(CH2)P-G-(CH2)n1-,其中 G 是 0，S，NR5, S (=0), S(=0)2, C(=0), -C (=0) NH-, -OC (=0)NH-，-OC (=0) -，-NHC (=0) NH-，-HN-S (=0) t-，-OS (=0) t-，或-OS (=0) tNH_ ;七是1或2卬和111各自獨(dú)立地為 O，I，2，3 或 4 ;或者其中 C6_1Q 芳基-(CH2) P-G- (CH2) m-，C1^9 雜芳基-(CH2) P_G_ (CH2)m_，C2_1Q 雜環(huán)基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或 C3_1Q 環(huán)烷基 _(CH2)P-G-(CH2)m-可以被一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl，Br, I，C1^6烷基，C2_6炔基，C1^6烷氧基或者氰基的取代基取代；
R2 為 H, F，Cl, Br, I,氰基，羥基，R7aR7N-, -C(=0)NR7R7a, -OC(=0)NR7R7a, -OC(=0)OR7, -N (R7) C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0)-R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S(=0)2-，R7S (=0) 2N(R7a) -，R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -C卜6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C1^6 烷氧基，R7S (=0) -CV6烷氧基，R7R7aN-C (=0) -CV6烷氧基，C1^6脂肪族，C1^6烷氧基，C1^6羥基烷氧基，C^6氣基烷氧基，羥基取代的Cu氣基烷氧基，CV6鹵代烷氧基，氣基取代的Cu鹵代燒氧基，CV6烷氨基CV6鹵代烷氧基，羥基取代的Cu鹵代烷氧基，CV6烷氨基CV6烷氧基，C1^6烷氧基Cu烷氧基，C3_10環(huán)烷基氧基，C6_10芳基Cu烷氧基，C6_10芳基Cu烷氨基，C1^9雜芳基C1-B烷氧基，CV9雜芳基Cu烷氨基，C2_10雜環(huán)基Cu烷氧基，C2_10雜環(huán)基CV6烷氨基，C3,環(huán)烷基氣基，C3_10碳環(huán)基Cu烷氧基，C3_10碳環(huán)基CV6燒氣基，C2_10雜環(huán)基(Cu羥基烷氧基)，c3-10碳環(huán)基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳氧基Cu烷氧基，C6_1Q芳氧基，CV9雜芳基氧基，CV9雜芳基氧基Cu烷氧基，c2_10雜環(huán)基氧基Cu烷氧基，c3_10碳環(huán)基氧基Cu烷氧基，C2_10雜環(huán)基氧基，C^6置氣基烷氧基，C5_12桐合雙環(huán)基，C5_12桐合雜雙環(huán)基，C5-12桐合雙環(huán)基Cu脂肪族，C5_12桐合雜雙環(huán)基Cu脂肪族，C5_12桐合雙環(huán)基氧基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氧基，C5_12桐合雙環(huán)基氣基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氣基，C5_12桐合雙環(huán)基Cu燒氧基，c5_12稠合雜雙環(huán)基CV6烷氧基，c5_12稠合雙環(huán)基Cu烷氨基，c5_12稠合雜雙環(huán)基CV6烷氣基，C5_12桐合雙環(huán)基氧基Cp6烷氧基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環(huán)基氨基Cu烷氧基，C5_12稠合雜雙環(huán)基氨基CV6烷氧基，C5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) -，c5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) O-, C5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) O-, c5_12稠合雙環(huán)基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環(huán)基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) N (R7) -，C5_12稠合雜雙環(huán)基-C(=0)N(R7)-，C5_12螺雙環(huán)基，C5_12螺雜雙環(huán)基，C5_12螺雙環(huán)基CV6脂肪族，C5_12螺雜雙環(huán)基Cu脂肪族，c5_12螺雙環(huán)基氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基氧基，c5_12螺雙環(huán)基氨基，c5_12螺雜雙環(huán)基氨基，c5_12螺雙環(huán)基Cu烷氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基CV6烷氧基，c5_12螺雙環(huán)基CV6烷氨基，C5_12螺雜雙環(huán)基CV6烷氨基，c5_12螺雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基氧基c5_12烷氧基，c5_12螺雙環(huán)基氨基C^6烷氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基氨基CV6烷氧基，c5_12螺雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12 螺雙環(huán)基-C (=0) O-, C5_12 螺雜雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12 螺雜雙環(huán)基-C (=0) O-,c5_12螺雙環(huán)基氨基-C (=0)-，C5_12螺雜雙環(huán)基氨基-C (=0)-，C5_12螺雙環(huán)基-C(=0)N(R7)-，C5_12螺雜雙環(huán)基-C(=0)N(R7)-，C2,雜環(huán)基，C3,環(huán)烷基，C6,芳基，C1^4雜芳基，C2,雜環(huán)基CV6脂肪族，C3,環(huán)烷基CV6脂肪族，C6,芳基CV6脂肪族，CV9雜芳基Cu脂肪族，c6_10芳基 _ (CH2) P-G- (CH2) m-, C1^9 雜芳基-(CH2) p-G- (CH2) m~, C2_10 雜環(huán)基-(CH2) P_G_ (CH2) m~,或 C3_1(l環(huán)烷基-(CH2)P-G-(CH2)n1-,其中 G 是 0，S，NR5, S (=0), S(=0)2, C(=0), -C (=0) NH-, -OC (=0)NH-，-OC (=0) -，-NHC (=0) NH-，-HN-S (=0) t-，-OS (=0) t-，或-OS (=0) tNH_ ;t 是 I 或 2 ;p 和 m各自獨(dú)立地為0，1，2，3或4 ;
R3 為 H, F，Cl, I，氰基，R7aR7N-, -C(=0)NR7R7a, -OC(=0)NR7R7a, -OC(=0)OR7, _N(R7)C(=0)NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0)-R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S(=0)2-，R7S (=0) 2N (R7a)-,R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -CV6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C卜6 烷氧基，R7S (=0) -C1^6烷氧基，R7R7aN-C (=0) -CV6烷氧基，CV6脂肪族，C2_10鹵代烷基，C6_10芳基-C2_1(l烷氧基，C1^9雜芳基_C3_6烷氧基，C3_10環(huán)烷基-C2,烷氧基，C5_10稠合雙環(huán)基-C2,烷氧基，C2_10雜環(huán)基，C3_1Q環(huán)烷基，C^4雜芳基，取代的C6_1(l芳基，C2_10雜環(huán)基Cu脂肪族，C3_10環(huán)烷基Cu脂肪族，C^4雜芳基Cu脂肪族，CV9雜芳基氧基CV6烷氧基，取代的c6_1(l芳基c3_6烷基，c2_10雜環(huán)基CV6烷基，CV6烷氧基，CV6羥基烷氧基，Cu氣基烷氧基,羥基取代的CV6氣基烷氧基，C1^鹵代烷氧基，氣基取代的Cu鹵代烷氧基，CV6燒氣基Cu鹵代烷氧基，羥基取代的Cu鹵代燒氧基，CV6烷氨基Cu烷氧基，C1^6烷氧基Cu烷氧基，c6_10芳基-c2_1(l烷氧基，c2_10雜環(huán)基CV6烷氧基，C3_10碳環(huán)基Cu烷氧基，C2_10雜環(huán)基(Cp6羥基烷氧基)，C3_1(l碳環(huán)基(Cu羥基燒氧基)，C6,芳基(Cu羥基烷氧基)，C6_1(l芳氧基Cu烷氧基，C6,芳氨基Cu烷氧基，C6,芳氧基，C2_10雜環(huán)基氧基Cu烷氧基，C3-J0碳環(huán)基氧基Cu烷氧基，C2_10雜環(huán)基氧基，C3-J0環(huán)燒基氧基，C1^置氣基烷氧基，C5_1`2桐合雙環(huán)基，C5_12桐合雜雙環(huán)基，C5_12桐合雙環(huán)基Cu脂肪族，C5_12桐合雜雙環(huán)基CV6脂肪族，C5_12桐合雙環(huán)基氧基,C5_12桐合雜雙環(huán)基氧基，C5_12桐合雙環(huán)基氨基，C5_12稠合雜雙環(huán)基氨基，c5_12稠合雙環(huán)基CV6烷氧基，c5_12稠合雜雙環(huán)基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環(huán)基Cu燒氣基，C5_12桐合雜雙環(huán)基CV6燒氣基，C5_12桐合雙環(huán)基氧基Cp6烷氧基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環(huán)基氣基CV6烷氧基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氨基Cu烷氧基，C5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) O-, c5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) O-, C5_12稠合雙環(huán)基氨基-C (=0) -，c5_12稠合雜雙環(huán)基氨基-C (=0)-，C5_12稠合雙環(huán)基-C(=0)NR7-，C5_12稠合雜雙環(huán)基-C(=0)NR7-，C5_12螺雙環(huán)基，c5_12螺雜雙環(huán)基，C5_12螺雙環(huán)基Cu脂肪族，C5_12螺雜雙環(huán)基Cu脂肪族，c5_12螺雙環(huán)基氧基，C5_12螺雜雙環(huán)基氧基，C5_12螺雙環(huán)基氣基，C5_12螺雜雙環(huán)基氣基，C5_12螺雙環(huán)基C1^6烷氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基Cu烷氧基，C5_12螺雙環(huán)基Cu烷氨基，C5_12螺雜雙環(huán)基Cu烷氣基，C5_12螺雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，C5_12螺雜雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，C5_12螺雙環(huán)基氣基CV6烷氧基，C5_12螺雜雙環(huán)基氨基Cu烷氧基，C5_12螺雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12螺雙環(huán)基-C (=0)O-, C5_12螺雜雙環(huán)基-C (=o)-，C5_12螺雜雙環(huán)基-C (=0)0-，c5_12螺雙環(huán)基氨基-C (=o)-，c5_12螺雜雙環(huán)基氨基-C (=0)-，C5_12螺雙環(huán)基-C(=0)NR7-，C5_12螺雜雙環(huán)基-C(=0)NR7-，C6_10芳基 _ (CH2) P-G- (CH2) m-, C1^9 雜芳基-(CH2) P-G- (CH2) m~, C2_10 雜環(huán)基-(CH2) P_G_ (CH2) m~,或 C3_1(l環(huán)烷基-(CH2)P-G-(CH2)n1-,其中 G 是 0，S，NR5, S (=0), S(=0)2, C(=0), -C (=0) NH-, -OC (=0)NH-，-OC (=0) -，-NHC (=0) NH-，-HN-S (=0) t-，-OS (=0) t-，或-OS (=0) tNH_ ;t 是 I 或 2 ;p 和 m各自獨(dú)立地為0，1，2，3或4 ;和
R4 為 H，F(xiàn)，I，氰基，羥基，R7aR7N-, -C(=0)NR7R7a, -OC(=0)NR7R7a, -OC(=0)OR7, _N(R7)C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0)-R7a, R7R7aN-S (=0)-, R7S (=0)-，R7S (=0) N(R7a)-,R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -CV6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C卜6 烷氧基，R7S (=0) -C1^6烷氧基，R7R7aN-C (=0)-0^6烷氧基，C1^6脂肪族，C2,烷氧基，C1^6羥基烷氧基，C1^6氨基烷氧基，羥基取代的CV6氨基烷氧基，CV6鹵代烷氧基，氨基取代的Cu鹵代烷氧基，CV6烷氨基C1-S鹵代烷氧基，羥基取代的Cu 1?代烷氧基，C1^燒M基Cp6烷氧基,C^6烷氧基Cu烷氧基，C3-S環(huán)烷基氧基，C6,芳基CV6烷氧基，C1^9雜芳基Cu烷氧基，CV9雜芳基Cu烷氨基，C2,雜環(huán)基Cu烷氧基，C2_10雜環(huán)基Cu燒氣基，C7_10環(huán)烷基氧基，C3_10環(huán)烷基氣基，C3_10碳環(huán)基C1-S烷氧基，C3_10碳環(huán)基CV6燒氣基，C2_10雜環(huán)基(Cp6羥基烷氧基)，C3_1(l碳環(huán)基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳基(Cu羥基烷氧基)，C6,芳氧基Cu烷氧基，C6,芳氧基，C1^9雜芳基氧基，C^9雜芳基氧基CV6烷氧基，C2_10雜環(huán)基氧基Cu烷氧基，C3_10碳環(huán)基氧基Cu烷氧基，C2-10雜環(huán)基氧基，C1^置氣基烷氧基，C5_12桐合雙環(huán)基，C5_12桐合雜雙環(huán)基，C5_12桐合雙環(huán)基C1-S脂肪族，C5_12桐合雜雙環(huán)基CV6脂肪族，C5_12桐合雙環(huán)基氧基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氧基，C5-12桐合雙環(huán)基氣基，C5_12桐合雜雙環(huán)基氣基，C5_12桐合雙環(huán)基Cu烷氧基，C5_12桐合雜雙環(huán)基CV6烷氧基，C5_12桐合雙環(huán)基Cu燒氣基，C5_12桐合雜雙環(huán)基CV6燒氣基，C5_12桐合雙環(huán)基氧基Cu烷氧基，C5_12稠合雜 雙環(huán)基氧基Cu烷氧基，C5_12稠合雙環(huán)基氣基CV6烷氧基，C5_12稠合雜雙環(huán)基氨基CV6烷氧基，c5_12稠合雙環(huán)基-c(=o)-，(:5_12稠合雙環(huán)基-(:(=0)0-，c5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) O-, C5_12稠合雙環(huán)基氨基-C (=0) -，c5_12稠合雜雙環(huán)基氨基-C (=0) -，C5_12稠合雙環(huán)基-C (=0) NR7-, C5_12稠合雜雙環(huán)基-C (=0) NR7-, C5_12螺雙環(huán)基，c5_12螺雜雙環(huán)基，C5_12螺雙環(huán)基Cu脂肪族，C5_12螺雜雙環(huán)基Cu脂肪族，c5_12螺雙環(huán)基氧基，C5_12螺雜雙環(huán)基氧基，C5_12螺雙環(huán)基氣基，C5_12螺雜雙環(huán)基氣基，C5_12螺雙環(huán)基C1^6烷氧基，c5_12螺雜雙環(huán)基Cu烷氧基，C5_12螺雙環(huán)基Cu烷氨基，C5_12螺雜雙環(huán)基Cu烷氣基，C5_12螺雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，C5_12螺雜雙環(huán)基氧基CV6烷氧基，C5_12螺雙環(huán)基氣基CV6烷氧基，C5_12螺雜雙環(huán)基氨基Cu烷氧基，C5_12螺雙環(huán)基-C (=0) -，C5_12螺雙環(huán)基-C (=0)O-, C5_12螺雜雙環(huán)基-C (=o)-，C5_12螺雜雙環(huán)基-C (=0)0-，c5_12螺雙環(huán)基氨基-C (=o)-，c5_12螺雜雙環(huán)基氨基-C (=0) -，C5_12 螺雙環(huán)基-C (=0) N (R7) -，C5_12 螺雜雙環(huán)基-C (=0) N (R7) -，C2_10雜環(huán)基，C3_10環(huán)烷基，C6_10芳基，C1^雜芳基，C2_10雜環(huán)基Cu脂肪族，C3_10環(huán)烷基CV6脂肪族，C6_1Q 芳基 C2_6 脂肪族，C1^9 雜芳基 Cp6 脂肪族，C6_1Q 芳基-(CH2) P-G- (CH2) m-，C1^9 雜芳基-(CH2)P-G- (CH2) m-, C2_10 雜環(huán)基-(CH2) p-G- (CH2) m_,或 C3_1(l 環(huán)烷基-(CH2) P_G_ (CH2) m_,其中 G 是 0,S,NR5, S (=0)，S (=0) 2，C (=0)，-C (=0) NH-，-OC (=0) NH-，-OC (=0) -，-NHC (=0) NH-，-HN-S (=0)t-，-OS (=0) t-，或-OS (=0) tNH- ;t 是 I 或 2 ;p 和 m 各自獨(dú)立地為 0，1，2，3 或 4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中，各R5獨(dú)立地為氫，R7R7aNC(=0)-, R7OC(=0)-,R7C (=0) -，R7R7aNS (=0) -，R7OS (=0) -，R7S (=0) -，R7R7aNS (=0) 2_，R7OS (=0) 2_，R7S (=0) 2_，C卜6 月旨肪族，C1^ 1?代脂肪族，C1^羥基脂肪族，C^6 M基脂肪族，C^6烷氧基Cu脂肪族，C1^燒氣基(V6脂肪族，C1^6烷硫基Cu脂肪族，c6_1(l芳基CV6脂肪族，C1^9雜芳基Cu脂肪族，c2_1(l雜環(huán)基Cu脂肪族，C3_10環(huán)烷基CV6脂肪族，C6_10芳氧基Cu脂肪族，C2_10雜環(huán)基氧基Cu脂肪族，C3-J0環(huán)烷基氧基Cu脂肪族，C6_10芳?xì)饣鵆u脂肪族，C2_10雜環(huán)基氣基CV6脂肪族，C3-J0環(huán)烷基氨基Cu脂肪族，C6_10芳基，C1^9雜芳基，C2,雜環(huán)基或c3_1(l碳環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各1^可以相同或不同，各自獨(dú)立地為H，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，氧代(=0)，R7aR7N-, -C (=0) NR7R7a, -OC (=0) NR7R7a, -OC (=0) OR7, -N (R7)C (=0) NR7R7a, -N (R7) C (=0) OR7a, -N (R7) C (=0) -R7a, R7R7aN-S (=0) 2_，R7S (=0) 2_，R7S (=0) 2N (R7a)-， R7aR7N-C卜6 烷基，R7S (=0) -CV6 烷基，R7R7aN-C (=0) -C卜6 烷基，R7aR7N-C卜6 烷氧基，R7S (=0) -C1^6烷氧基，R7R7aN-C(ZO)-CV6烷氧基，C6_10芳基，Cg雜芳基，C^6烷氧基，CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C2_1(l雜環(huán)基，巰基，硝基，C6_1(l芳基C1^烷基，C6,芳基氨基，CV9雜芳基氨基，C6,芳基CV6烷氨基，CV9雜芳基C1^烷氨基，CV9雜芳基氧基，CV9雜芳基C1^烷基，c6_1(l芳基CV6烷氧基，C1^雜芳基Cu烷氧基，C2_10雜環(huán)基氧基，C2_10雜環(huán)基Cp6烷氧基，C2_10雜環(huán)基氣基，C2,雜環(huán)基Cu烷氨基或C6,芳氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R7和R7a獨(dú)立地為H，C1^6脂肪族，C1^6鹵代脂肪族，Cu羥基脂肪族，Cu氣基脂肪族，CV6烷氧基Ci_6脂肪族，Cu燒氣基Ck脂肪族，(V6烷硫基CV6脂肪族，c6_1(l芳基Cu脂肪族，C1^9雜芳基Cu脂肪族，c2_1(l雜環(huán)基Cu脂肪族，C3-10環(huán)烷基Cp6脂肪族，C6_10芳氧基Cu脂肪族，C2_10雜環(huán)基氧基Cu脂肪族，C3-J0環(huán)燒基氧基Cu脂肪族，C6_10芳?xì)饣鵆p6脂肪族，C2_10雜環(huán)基氣基CV6脂肪族，C3_10環(huán)烷基氣基CV6脂肪族，C6,芳基，C1^9雜芳基，C2,雜環(huán)基或C3,碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個(gè)氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，C5_12稠合雙環(huán)或C5_12螺雙環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，式(I)中的N，V1,V2，V3，V4和(:(=￥)共同 所定義的子結(jié)構(gòu)U、/X5.為以下結(jié)構(gòu)式:
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，式(I)中的N，V1, V2, V3, V4和C=Y共同所定
義的子結(jié)構(gòu)^LnAy 為以下結(jié)構(gòu)式:
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， A為以下的子結(jié)構(gòu)式:
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，式(I)中的A，X和B可共同形成以下的子結(jié)構(gòu)式(II):
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如式(IV)所示的化合物，
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中B 為-n(ch3)2, -n(ch2ch3)2, -n(ch2ch2ch3)2, -n(ch2ch2ch2ch3)2，或 B 為以下子結(jié)構(gòu)式
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如式(V)所示的化合物，
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如式(VI)所示的化合物，
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中， R1獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br, I，氰基，羥基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，C6_8芳基-(CH2)P-G- (CH2)m-或 C4_6 雜芳基-(CH2)P-G- (CH2)m-，其中 G 是 NR5，O 或 S，ρ 和 m 各自獨(dú)立地為 O，I，2 或 3 ;或者其中 C6_8 芳基-(CH2) P-G- (CH2) m-或 C4_6 雜芳基-(CH2) P_G_ (CH2) m-可以被一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基或者氰基的取代基取代； R3獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，I，氰基，羥基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，C6_8芳基-(CH2) P-G- (CH2) m-或 C4_6 雜芳基-(CH2) P-G- (CH2) m_，其中 G是O或S，jPm 各自獨(dú)立地為 0，1，2 或 3。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如式(VII)所示的化合物，
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，各R7獨(dú)立地為H，C1^6烷基，C1^4烷氧基CV6烷基或以下結(jié)構(gòu):
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu):
23.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
24.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求23所述的藥物組合物用于制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者組織或器官纖維化疾病的藥物的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述的組織或器官纖維化疾病為腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化、肝纖維化、肺纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、手術(shù)后粘連、良性前列腺肥大癥、骨骼肌纖維化、硬皮病、多發(fā)性硬化癥，胰腺纖維化，肝硬化，肌肉瘤，神經(jīng)纖維瘤，肺間質(zhì)纖維化，糖尿病腎病，阿爾茨海默病或血管纖維化疾病。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中手術(shù)后粘連是指疤痕愈合。
【文檔編號(hào)】C07D403/12GK103570630SQ201310303212
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月18日
【發(fā)明者】張英俊, 張健存, 王曉軍, 林潤(rùn)鋒, 曹生田, 王朝禾, 李靜 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司