一種制備依折麥布的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備依折麥布的方法。該方法采用4-保護(hù)羥基苯甲酸酯和3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷為原料，經(jīng)過(guò)9步反應(yīng)制備出依折麥布。本發(fā)明工藝穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和，且后處理操作簡(jiǎn)單，中間體易于分離，同時(shí)使用酶催化構(gòu)筑手性中心，減少了三廢的生成，能夠應(yīng)用于規(guī)?；a(chǎn)依折麥布。
【專利說(shuō)明】一種制備依折麥布的方法
(-)【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是一種依折麥布的合成方法，具體涉及到利用生物轉(zhuǎn)化構(gòu)筑依折麥布手性中間體并完成依折麥布藥物分子的合成方法。
(二)【背景技術(shù)】:
[0002]依折麥布，化學(xué)名為:(31?，45)-1-(4-氟苯基)-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4- (4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物I )，是先靈葆雅公司開發(fā)并于2002年上市的第一個(gè)膽固醇選擇性吸收抑制劑藥物，它可同時(shí)干擾食物來(lái)源的膽固醇以及由肝臟合成的膽固醇的吸收?？膳c其它他汀類降膽固醇藥物聯(lián)用，降低他汀類藥物的用藥量。同時(shí)無(wú)論單獨(dú)給藥還是與他汀類藥物聯(lián)用，其耐受性均良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備依折麥布的方法，其特征在于制備步驟如下: (1)4-保護(hù)羥苯乙酮(化合物1)與碳酸二酯在堿的作用下生成4-保護(hù)羥苯甲酰乙酸酯(化合物2);其中，4-保護(hù)羥苯乙酮的保護(hù)基團(tuán)為R1，R1為芐基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基為R2，R2為甲基或乙基； (2 )4-保護(hù)羥苯甲酰乙酸酯(化合物2 )與4-氟苯胺縮合反應(yīng)生成N- (4-氟苯基)-4-保護(hù)羥苯甲酰乙酰胺(化合物3)； (3)3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷(化合物4)經(jīng)不對(duì)稱還原反應(yīng)得到3- (4-氟苯基)-(S) -3-羥基氯丙烷(化合物5 )； (4)對(duì)3-(4-氟苯基)-(S)-3-羥基氯丙烷(化合物5)的羥基進(jìn)行保護(hù)得到3- (4-氟苯基)-(S) -3-保護(hù)羥基氯丙燒(化合物6);其中，3- (4-氟苯基)-(S) -3-保護(hù)羥基氯丙燒的保護(hù)基為R3，R3為叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H-吡喃或芐基； (5 )N- (4-氟苯基)-4-保護(hù)羥基苯甲酰乙酰胺(化合物3 )與3-(4-氟苯基)-(S) -3-保護(hù)羥基氯丙烷(化合物6)的烷基化反應(yīng)，得到⑶-N，5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲?；?戊酰胺(化合物7)； (6)(S)-N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲?；?戊酰胺(化合物7)經(jīng)過(guò)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的不對(duì)稱還原反應(yīng)生成(2R，5S)-N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-((R)-羥基(4-保護(hù)羥苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)； (7)(2R，5S)-N，5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-((R)-羥基(4-保護(hù)羥苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)與甲基磺酰氯反應(yīng)得到(IR，2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲?；?-5-保護(hù)羥基-1-(4-保護(hù)羥苯基)戊基甲磺酸酯(化合物9)； (8)(IR, 2R, 5S) -5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保護(hù)羥基-1-(4-保護(hù)羥基苯基)戊基甲磺酸酯(化合物9)在堿與相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)生成(3R, 4S) -1-(4-氟苯基)-3-(⑶-3- (4-氟苯基)-3-保護(hù)輕丙基)-4- (4-保護(hù)輕苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物10 )； (9)(3R, 4S) -1-(4-氟苯基)-3-(⑶-3- (4-氟苯基)-3-保護(hù)輕丙基)-4- (4-保護(hù)羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物10)脫除保護(hù)基得到(3R，4S) -1-(4-氟苯基)-3-[ (3S) -3- (4-氣苯基)-3-輕丙基]-4- (4-輕苯基)-2-氮雜環(huán)丁麗粗品，粗品經(jīng)過(guò)重結(jié)晶得到合格的目標(biāo)產(chǎn)物依折麥布。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(1)的具體操作如下:向反應(yīng)瓶中加入4-保護(hù)羥苯乙酮(化合物1)、醚類溶劑和碳酸二酯，降溫至-20-10°c,分批加入堿,然后升溫至O-30°C,反應(yīng)完畢后體系淬滅到緩沖溶液中，加入有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，濃縮至干得到4-保護(hù)羥苯甲酰乙酸酯(化合物2)粗品，收率90-100%，純度85-95% ;其中，4-保護(hù)羥苯乙酮的保護(hù)基團(tuán)為R1，R1為芐基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基為R2，R2為甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(1)中，碳酸二酯為碳酸二甲酯或碳酸二乙酯；碳酸二酯與4-保護(hù)羥苯乙酮(化合物1)的摩爾比為1.5-3:1 ;堿為正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀，堿與4-保護(hù)羥苯乙酮(化合物1)的摩爾比為1.0-2.0:1 ;醚類溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲基環(huán)戊基醚、2-甲基四氫呋喃或正丁醚中的至少一種，醚類溶劑與4-保護(hù)輕苯乙酮的用量比為5?15mL/g;淬滅反應(yīng)使用的緩沖溶液為飽和氯化銨或3?10%的檸檬酸水溶液，緩沖溶液與4-保護(hù)羥苯乙酮的用量比為3?10mL/g ;萃取使用的有機(jī)溶劑選自甲苯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯,有機(jī)溶劑與4-保護(hù)羥苯乙酮的用量比為5?15mL/g ;洗滌有機(jī)相使用的飽和氯化鈉水溶液與4-保護(hù)輕苯乙酮的用量比為5?15mL/g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(2)的具體操作如下:向反應(yīng)瓶中依次加入4-保護(hù)羥苯甲酰乙酸酯(化合物2)、對(duì)氟苯胺和反應(yīng)溶齊U，體系回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降溫至-10?25°C攪拌析晶，抽濾后得到產(chǎn)品N-(4-氟苯基)-4-保護(hù)羥苯甲酰乙酰胺(化合物3)，收率80?90%，液相色譜純度>95%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(2)中，對(duì)氟苯胺與4-保護(hù)羥苯甲酰乙酸酯(化合物2)的摩爾比為I?2:1 ;反應(yīng)溶劑為甲苯、二甲苯、正庚烷和環(huán)己烷中的至少一種，反應(yīng)溶劑與4-保護(hù)羥苯甲酰乙酸酯的用量比為5?15mL/g ；反應(yīng)溫度為回流。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(3)的具體操作如下:向反應(yīng)瓶中依次加入3- (4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷(化合物4)和助溶劑，攪拌均勻后加入羰基還原酶的粗酶液和β -NAD+,然后加入還原劑和緩沖液調(diào)節(jié)pH值至6?8，升溫至25?50°C后保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)品，后處理后濃縮，加入析晶溶劑重結(jié)晶得到產(chǎn)品3- (4-氟苯基)-(S)-3-羥基氯丙烷(化合物5)，收率75?90%，純度>98%，對(duì)應(yīng)選擇性>98%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(3)中，助溶劑為乙二醇、二甲基亞砜、乙醇、丙酮、聚乙二醇-400或聚乙二醇-800，助溶劑與3- (4-氟苯基)-3_羰基氯丙烷的用量比為I?2mL/g ;還原酶為羰基還原酶，酶活8?32，羰基還原酶的粗酶液與3- (4-氟.苯基)-3_羰基氯丙燒的用量比為10?40mL/g ； β -NAD+與3- (4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比為0.01?0.05g/g ;還原劑為異丙醇、葡萄糖或甲酸銨，還原劑與3- (4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的摩爾比為I?4:1 ;所述緩沖液為甲酸/甲酸銨，乙酸/乙酸銨，乙酸/乙酸鈉或磷酸氫二鉀/磷酸二氫鉀，緩沖液與3- (4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比為5?20mL/g ;萃取使用的有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚、甲基環(huán)戊基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲苯，有機(jī)溶劑與3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比為5?20mL/g;析晶溶劑為石油醚、正己烷、正庚烷或環(huán)己烷，析晶溶劑與3- (4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比為2?10mL/g。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(4)的具體操作如下:向反應(yīng)瓶中依次加入3- (4-氟苯基)-(S)-3-羥基氯丙烷(化合物5)、有機(jī)溶劑、羥基保護(hù)試劑和催化劑，然后升溫至30?50°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢后有機(jī)相水洗，濃縮干得到產(chǎn)品3- (4-氟苯基)-(S)-3-保護(hù)羥基氯丙烷(化合物6)，收率>95%，其中，3- (4-氟苯基)-(S)-3-保護(hù)羥基氯丙烷的保護(hù)基為R3，R3為叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H-吡喃或節(jié)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(4)中，羥基保護(hù)基試劑為叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、3，4- 二氫-2H-吡喃或溴化芐，羥基保護(hù)試劑與3- (4-氟苯基)-(S)-3-羥基氯丙烷的摩爾比為I?2:1 ;有機(jī)溶劑為二氯甲烷、.1，2- 二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃或甲苯，有機(jī)溶劑與3- (4-氟苯基)-(s)_3-羥基氯丙烷的用量為5?15mL/g ;催化劑為咪唑、氮雜二環(huán)、三乙胺、N，N-二異丙基乙二胺或N-甲基嗎啉，催化劑與3- (4-氟苯基)-(S)-3-羥基氯丙烷的摩爾比為I?2:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(5)的具體操作如下:向反應(yīng)瓶中依次加入N-(4-氟苯基)-4-保護(hù)羥基苯甲酰乙酰胺(化合物3)，干燥的有機(jī)溶劑和3- (4-氟苯基)-(S)-3-保護(hù)羥基氯丙烷(化合物6)，然后降溫至-10?.200C,分批加入堿后保溫-60?40°C反應(yīng),反應(yīng)完畢后加入10%氯化鈉水溶液淬滅反應(yīng)，有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相合并，飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，活性炭脫色后濃縮，使用有機(jī)溶劑重結(jié)晶得到(S)-N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲?；?戊酰胺(化合物7)，收率75?85%。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(5)中，.3- (4-氣苯基)-(S)-3_ (叔丁基二甲娃基輕基)氣丙燒與N-(4-氣苯基)-4-節(jié)輕苯甲酰乙酰胺的摩爾比為I?1.5:1 ;干燥的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲基環(huán)戊基醚、2-甲基四氫呋喃、正丁醚、DMF或甲苯中的至少一種；干燥的有機(jī)溶劑與N-(4-氟苯基)-4-芐羥苯甲酰乙酰胺的用量比為5?15mL/g ;堿為正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化劑、碳酸銫、碳酸鈉或氫氧化鈉，堿與N-(4-氟苯基)-4-芐羥苯甲酰乙酰胺的用量摩爾為1.5?3:1 ;萃取使用的有機(jī)溶劑為2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)戊基醚、二丁醚或乙二醇二甲醚，萃取使用的有機(jī)溶劑與N-(4-氟苯基)-4-芐羥苯甲酰乙酰胺的用量為10?30mL/g ;洗滌有機(jī)相的飽和氯化鈉水溶液與N-(4-氟苯基)-4-芐羥苯甲酰乙酰胺的用量比為3?15mL/g ;脫色使用活性碳的型號(hào)為GA-T1，活性碳與N-(4-氟苯基)-4-芐羥苯甲酰乙酰胺的用量比為0.05?0.5g/g;重結(jié)晶使用的有機(jī)溶劑為正庚烷、環(huán)己烷、正己烷或石油醚，重結(jié)晶使用的有機(jī)溶劑與N-(4-氟苯基)-4-芐羥苯甲酰乙酰胺的用量比為3?12mL/g。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(6)的具體操作如下:向反應(yīng)瓶中依次加入(S)-N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲?；?戊酰胺(化合物7)和助溶劑，攪拌均勻后加入羰基還原酶的酶粗液和β-NAD+，然后加入還原劑和緩沖液調(diào)節(jié)pH值至6?8，升溫25?50°C后保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入有機(jī)溶劑萃取，濃縮，加入析晶溶劑重結(jié)晶得到(2R，5S)-N，5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2- ((R)-羥基(4-保護(hù)羥苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)，收率80?90%，純度>99%，對(duì)應(yīng)選擇性>98.5%。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(6)中，助溶劑為乙二醇、二甲基亞砜、乙醇、丙酮、聚乙二醇-400或聚乙二醇-800，助溶劑與(S)-N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲酰基)戊酰胺的用量比為I?.2mL/g;還原酶為羰基還原酶，酶活8?32，羰基還原酶的粗酶液與(S)-N，5-雙(4-氟苯基)-5_保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲?；?戊酰胺的用量比為10?40mL/g ； β -NAD+與.3- (4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比為0.01?0.05g/g ;還原劑為異丙醇、葡萄糖或甲酸銨，還原劑與3- (4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的摩爾比為I?4:1 ;所述緩沖液為甲酸/甲酸銨，乙酸/乙酸銨，乙酸/乙酸鈉或磷酸氫二鉀/磷酸二氫鉀，緩沖液與(S) -N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲?；?戊酰胺的用量比為5?20mL/g ;萃取使用的有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚、甲基環(huán)戊基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲苯，有機(jī)溶劑與(S)-N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲?；?戊酰胺的用量比為5?20mL/g;析晶溶劑為石油醚、正己烷、正庚烷或環(huán)己烷，析晶溶劑與(S)-N，5-雙(4-氟苯基)-5_保護(hù)羥基-2-(4-保護(hù)羥苯甲?；?戊酰胺的用量比為2?10mL/g。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(7)的具體操作如下:反應(yīng)瓶中依次加入(2R，5S)-N，5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-((R)-羥基(4-保護(hù)羥苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)、有機(jī)溶劑和有機(jī)堿，降溫至-40?(TC后通過(guò)連續(xù)滴加的方式加入甲基磺酰氯，保溫-30?10°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢后得到(IR, 2R, 5S) -5- (4-氟苯基)-2- (4-氟苯胺甲酰基)-5-保護(hù)輕基-1- (4-保護(hù)輕苯基)戍基甲磺酸酯(化合物9)溶液，不需要后處理直接用于下一步反應(yīng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(7)中，有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯，有機(jī)溶劑與(2R，5S)-N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2-((R)-羥基(4-保護(hù)羥苯基)甲基)戊酰胺的用量比為5?20mL/g ;有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺、 氮雜二環(huán)、4- 二甲胺基吡啶、吡啶、2，6- 二甲基吡啶或N，N- 二甲基苯胺，有機(jī)堿與(2R, 5S) -N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基_2_ ((R)-羥基(4-保護(hù)羥苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)的摩爾比為1.0?2.0:1 ;甲基磺酰氯與(2R，5S) -N, 5-雙(4-氟苯基)-5-保護(hù)羥基-2- ((R)-羥基(4-保護(hù)羥苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)的摩爾比為1.0?1.5:1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(8)的具體操作如下:控溫-20?10°C下向步驟(7)得到的溶液中依次加入無(wú)機(jī)堿水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，然后保溫-30?10°C反應(yīng)至(IR，2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保護(hù)羥基-1-(4-保護(hù)羥基苯基)戊基甲磺酸酯(化合物9)消耗完畢，加水淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，洗滌后使用活性碳脫色，然后濃縮至干，加入重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶后得到產(chǎn)品(3R, 4S)-l-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)_3_保護(hù)輕丙基)-4-(4-保護(hù)輕苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物10)，收率85?95%。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(8)中，無(wú)機(jī)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或碳酸銫，無(wú)機(jī)堿水溶液濃度為20?60%,無(wú)機(jī)堿水溶液與(IR，2R, 5S) -5- (4-氟苯基)-2- (4-氟苯胺甲酰基)-5-保護(hù)羥基_1_ (4-保護(hù)羥基苯基)戊基甲磺酸酯的用量比為0.5?lmL/g ;相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨，相轉(zhuǎn)移催化劑占(IR，2R, 5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保護(hù)羥基-1-(4-保護(hù)羥基苯基)戊基甲磺酸酯的質(zhì)量百分比為0.5?3% ;淬滅反應(yīng)使用的水與(IR，2R, 5S) -5- (4-氟苯基)-2- (4-氟苯胺甲?；?-5-保護(hù)羥基_1_ (4-保護(hù)羥基苯基)戊基甲磺酸酯的用量比為2?10mL/g;活性碳占(lR，2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2- (4-氟苯胺甲?；?-5-保護(hù)羥基-1- (4-保護(hù)羥基苯基)戊基甲磺酸酯的質(zhì)量百分比為I?10% ;重結(jié)晶溶劑為正己烷、正庚烷或環(huán)己燒，重結(jié)晶溶劑與(IR，2R, 5S)-5-(4-氟苯基)-2- (4-氟苯胺甲?；?-5-保護(hù)羥基-1- (4-保護(hù)羥基苯基)戊基甲磺酸酯用量比為3 ?10mL/g。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于所述步驟(9)的具體操作如下:向反應(yīng)瓶中加入(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保護(hù)羥丙基)-4-(4-保護(hù)羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物10)、有機(jī)溶劑和脫除保護(hù)基的試劑，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系中加入酸,然后保溫O?50°C繼續(xù)攪拌2?4小時(shí),然后加純化水析出固體粗品(3R, 4S) -1- (4-氣苯基)_3_[ (3S) -3- (4-氣苯基)-3-輕丙基]-4- (4-輕苯基)-2_氮雜環(huán)丁酮，加入重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶后得到合格的依折麥布，收率70?85%，純度>99.0%。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述一種制備依折麥布的方法，其特征在于步驟(9)中，脫除保護(hù)基的試劑根據(jù)保護(hù)基的不同選取自Pd/C/H2、HC1、三氯化鋁或三溴化硼，脫除保護(hù)基的試劑與(3R, 4S) -1-(4-氟苯基)-3-(⑶-3- (4-氟苯基)-3-保護(hù)輕丙基)-4- (4-保護(hù)羥苯基)-2_氮雜環(huán)丁酮(化合物10)的摩爾比為0.1?4.0:1 ;有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷中的至少一種，醇類溶劑與(3R，4S)-l-(4-氟苯基)-3_((S)-3-(4-氟苯基)-3-保護(hù)羥丙基)-4-(4-保護(hù)羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的用量比為5?20mL/g ;處理產(chǎn)品使用的酸為濃度為2?5mol/L的鹽酸或硫酸，酸與(3R, 4S) -1-(4-氟苯基)-3-(⑶-3- (4-氟苯基)-3-保護(hù)輕丙基)-4- (4-保護(hù)輕苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的用量比為0.5?2mL/g;析晶使用純化水與(3R，4S)_1_(4_氟苯基)-3- ((S) -3- (4-氟苯基)-3-保護(hù)羥丙基)-4- (4-保護(hù)羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的用量比為2?5mL/g ;重結(jié)晶使用的溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、正己烷、環(huán)己烷或正庚烷中的至少一種，重結(jié)晶溶劑與(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3- ((S) -3- (4-氟苯基)-3-保護(hù)羥丙基)-4-(4-保護(hù)羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的用量比為5?20mL/g。
【文檔編號(hào)】C07D205/08GK103435525SQ201310319745
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月25日
【發(fā)明者】洪浩, 詹姆斯·蓋吉, 馬建國(guó), 李九遠(yuǎn) 申請(qǐng)人:凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（天津）股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司