一種四氫吲哚化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種四氫吲哚化合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明以1,3-環(huán)己二酮類化合物、硝基烯和胺為原料，L-脯氨酸為催化劑，以水為溶劑，微波輻射下一鍋高產(chǎn)率的制備四氫吲哚化合物。本發(fā)明中所使用的原料為非過(guò)渡金屬催化劑價(jià)格低廉，大大降低合成成本，在該催化體系下反應(yīng)條件溫和易控，通過(guò)多米諾環(huán)化的多組分反應(yīng)一步得到產(chǎn)物，具有實(shí)驗(yàn)程序綠色無(wú)污染，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單有效，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明以水作為溶劑，后處理簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境的污染小，不損害操作工人的身體健康，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種四氫吲哚化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種四氫吲哚化合物及其制備方法與應(yīng)用，特別是指一種用L-脯氨酸催化的通過(guò)多米諾環(huán)化反應(yīng)制備四氫吲哚化合物，屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
技術(shù)背景:
[0002]吲哚母核是一類重要的雜環(huán)骨架，廣泛地存在于天然產(chǎn)物中，具有許多重要的生物活性，如抗焦慮、降壓、血管擴(kuò)張、抗阻胺、消炎、抗腫瘤等。盡管目前合成Π引哚化合物的方法很多，但是目前常用的方法仍具有其局限性=(I)Fischer吲哚合成法通常產(chǎn)率較低，易發(fā)生副反應(yīng)，區(qū)域選擇性較差。(2)還原環(huán)化或縮合反應(yīng)常常用一些金屬催化劑，后處理麻煩，環(huán)境不友好，通用性差。(3)吲哚官能化主要是在吲哚母核的I位，2位或3位，對(duì)其它位置的官能化研究相對(duì)較少。吲哚骨架取代區(qū)域的多樣性和取代形式的多樣性有待進(jìn)一步探索。因此，發(fā)展吲哚骨架的構(gòu)筑方法，實(shí)現(xiàn)吲哚結(jié)構(gòu)的多樣性、取代區(qū)域的多樣性和取代形式的多樣性，實(shí)現(xiàn)吲哚環(huán)的不同位置的官能化對(duì)于發(fā)展有機(jī)合成方法學(xué)和藥物化學(xué)具有重要意義。
[0003]近年來(lái)，通過(guò)構(gòu)建四氫吲哚來(lái)合成多取代吲哚化合物已經(jīng)發(fā)展成為構(gòu)建吲哚骨架一種重要的方法。Tu等人在微波輻射下利用烯胺酮，通過(guò)一步多組分的多米諾環(huán)化反應(yīng)成功的合成出了多取代的吲哚化合物(Jiang，B.;Yi,M.S.;Shi,F.;Tu, S.J.; Pindi, S.;McDowelI, P.Chem.Commun., 2012, 48, 808.)。Masaki Arai 等人利用醋酸鈉催化1，3- 二羰基化合物與硝基烯得到呋喃類化合物，進(jìn)而又在130°C條件下與芐胺反應(yīng)得到四氫吲哚，隨后通過(guò)氧化將其轉(zhuǎn)變成多取代吲哚化合物(Arai，M.;Miyauchi, Y.;Miyahara, T.; Ishikawa, T.; Saito, S.Synlett, 2009，1，122.)。另外，Andreev 等人利用塊經(jīng)化合物合成中間體四 氫卩引哚(Andreev, 1.A.;Belov, D.S.;Kurkin, A.V.; Yurovskaya, M.A.Eur.J.0rg.Chem.2013, 649-652.), Rueping等人利用溴代硝基烯合成了四氫卩引哚化合物(Rueping, M.; Parra, A.0rg.Lett.2010，12，5281-5283.)，兩者均為合成多取代吲哚化合物提供的前提條件。因此，開展四氫吲哚化合物的合成研究對(duì)于具有藥物活性的吲哚骨架的構(gòu)筑具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0004]本發(fā)明的第一方面目的是提供一種四氫吲哚化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0005]

O P

R1J (I
O^

R1 R4
[0006]式I
[0007]式I 中:[0008]R1為甲基或氫；
[0009]R2為芳基或雜芳基；
[0010]R3為甲基或氫；
[0011 ] R4為芳基或環(huán)烷基。
[0012]本發(fā)明的第二方面目的是提供一種四氫吲哚化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:以1，3-環(huán)己二酮類化合物、硝基烯和胺為原料，L-脯氨酸為催化劑，微波輻射下水中80°C進(jìn)行反應(yīng)制備四氫吲哚化合物，
[0013]本發(fā)明涉及的反應(yīng)式如下:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種四氫吲哚化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示:RinJ Il Zv-Ra 式I 式I中: R1為甲基或氫； R2為芳基或雜芳基； R3為甲基或氫； R4為芳基或環(huán)烷基。
2.一種四氫吲哚化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:以1，3_環(huán)己二酮類化合物、硝基烯和胺為原料，Z-脯氨酸為催化劑，微波輻射下水中進(jìn)行反應(yīng)合成四氫吲哚化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種四氫吲哚化合物的制備方法，其特征在于:所述的1，3-環(huán)己二酮、硝基烯和胺物質(zhì)的量比為1:1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種四氫吲哚化合物的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)溫度為80°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的 一種四氫吲哚化合物的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)的時(shí)間為8-15分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種四氫吲哚化合物的制備方法，其特征在于:所述Z-脯氨酸催化劑的用量為底物的10 mol%。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種四氫吲哚化合物的制備方法，其特征在于:采用一鍋三組分反應(yīng)合成多取代四氫吲哚酮化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種四氫吲哚化合物的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)硝基烯化合物的制備: 在IOOml的燒瓶中，將0.0lmol芳醛、0.02mol的硝基乙烷、0.012mol醋酸銨溶于2ml醋酸中，將混合物加熱到90°C攪拌過(guò)夜，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完成后，將混合物倒入冰水中，遂析出固體，過(guò)濾，將固體用乙醇重結(jié)晶，得到無(wú)色或黃色晶體，過(guò)濾，得到分析純硝基烯化合物； (2)Z-脯氨酸催化的多米諾環(huán)化反應(yīng): 分別將0.5mmol步驟(I)制備的硝基烯化合物、0.5mmol的1，3-環(huán)己二酮、0.5mmol的胺，和0.05mmol的Z-脯氨酸溶于3ml的水中，在微波作用下，反應(yīng)8_15分鐘，TLC跟蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，待反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，通過(guò)柱層析提純即得分析純產(chǎn)品。
9.一種權(quán)利要求1所述四氫吲哚化合物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D209/08GK103467356SQ201310347143
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】齊陳澤, 張富仁, 李春梅 申請(qǐng)人:紹興文理學(xué)院