一種合成醋酸格拉替雷的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種合成醋酸格拉替雷的方法。該方法通過采用二次解聚或多次解聚的步驟，使醋酸格拉替雷產(chǎn)品的平均分子量控制在一個(gè)相對較窄的范圍內(nèi)，從而更穩(wěn)定地控制了醋酸格拉替雷的品質(zhì)，提高了產(chǎn)品的合格率。
【專利說明】一種合成醋酸格拉替雷的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種醋酸格拉替雷的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]醋酸格拉替雷，英文名稱為Glatiramer acetate,是一種用于治療多發(fā)性硬化癥的的人工合成多妝混合物(Μ.M.Mouradain, Pharmacology&Therapeutics，98，245-255，2003)。醋酸格拉替雷(又稱共聚物_1)是一個(gè)由丙氨酸、谷氨酸、賴氨酸和酪氨酸組成的隨機(jī)聚合物。它的氨基酸摩爾比大約為0.392?0.462:0.129?
0.153:0.300?0.374:0.086?0.100，平均分子量大約為4700?11000道爾頓。醋酸格拉替雷的結(jié)構(gòu)如下式所示:
[0003](Glu, Ala, Lys, Tyr) x.xCH3C00H。
[0004]醋酸格拉替雷或共聚物-1的合成方法已經(jīng)在美國專利3849550,5800808，5981589，6048898，6054430，6342476，6362161等專利中進(jìn)行了描述。該合成方法是通過L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸- Y-芐酯、L- ε -三氟乙?；?賴氨酸的N-甲酸酐(NCA)在無水1，4-二氧六環(huán)中，使用二乙胺引發(fā)進(jìn)行隨機(jī)聚合，以產(chǎn)生受保護(hù)的多肽。Y-芐基基團(tuán)的脫保護(hù)是通過室溫下在溴化氫/乙酸中攪拌受保護(hù)的多肽來實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，該條件也可以切割共聚物。下一步通過哌啶處理可以脫除ε-三氟乙?；Ｗ詈笸ㄟ^透析純化共聚物，得到醋酸格拉替雷。
[0005]合成醋酸格拉替雷的第一步聚合反應(yīng)是一個(gè)隨機(jī)聚合過程，因此獲得的受保護(hù)的共聚物的分子量范圍不易控制，受外界因素影響比較大。而在合成的第二步反應(yīng)條件下，除了可以脫除芐基以外，該條件也可以切割共聚物，會將共聚物切割成相對短的肽鏈。在上述兩步反應(yīng)的綜合影響下，使得醋酸格拉替雷產(chǎn)品的平均分子量非常不易控制，最終造成產(chǎn)品的合格率無法得到保證。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，提供了一種能夠?qū)⑵骄肿恿靠刂圃谝粋€(gè)相對較窄的范圍內(nèi)的合成醋酸格拉替雷的方法。
[0007]為此，本發(fā)明提供了一種合成醋酸格拉替雷的方法，包括如下步驟:
[0008]I)在極性非質(zhì)子溶劑中，在引發(fā)劑存在下，聚合L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ -芐酯、L- ε -三氟乙?；?賴氨酸的N-甲酸酐(NCA)，以形成受保護(hù)的格拉替雷；
[0009]2)將酸加入到步驟I)中形成的受保護(hù)的格拉替雷中，脫除芐基，以形成三氟乙?；窭胬?；
[0010]3)將IM哌啶水溶液加入到步驟2)中形成的三氟乙酰基格拉替雷中，脫除三氟乙酰基，以形成格拉替雷粗品；
[0011]4)經(jīng)透析純化獲得醋酸格拉替雷；
[0012]在進(jìn)行步驟3)之前至少重復(fù)進(jìn)行步驟2)兩次，從而使合成的醋酸格拉替雷的平均分子量控制在相對較窄的范圍內(nèi)。
[0013]在本發(fā)明不同的優(yōu)選實(shí)施方案中，在進(jìn)行步驟3 )之前分別重復(fù)進(jìn)行步驟2 )兩次、三次或四次。
[0014]在本發(fā)明合成醋酸格拉替雷的方法中，步驟2)中采用的酸選自乙酸、鹽酸、溴化氫、氫氟酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸以及它們的混合物。
[0015]在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的酸為乙酸和溴化氫的混合物。
[0016]在本發(fā)明合成醋酸格拉替雷的方法中，所述酸的濃度為29?35%。
[0017]在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟I)中所述的引發(fā)劑為二乙胺，極性非質(zhì)子溶劑為1,4-二氧六環(huán)。
[0018]本發(fā)明通過采用二次解聚或多次解聚的步驟，使醋酸格拉替雷產(chǎn)品的平均分子量控制在一個(gè)相對較窄的范圍內(nèi)，從而更穩(wěn)定地控制了醋酸格拉替雷的品質(zhì)，提高了產(chǎn)品的合格率。

【具體實(shí)施方式】
[0019]下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，旨在用于說明本發(fā)明而非限定本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也同樣落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0020]實(shí)施例1:合成受保護(hù)的格拉替雷
[0021]三口瓶中加入經(jīng)金屬鈉處理過的1，4- 二氧六環(huán)200mL,室溫下加入L-丙氨酸NCA2.590克，L-酪氨酸NCA1.036克，L-谷氨酸-Y -芐酯NCA1.974克，L- ε -三氟乙?；?賴氨酸NCA4.693克。攪拌30分鐘，至體系澄清，加入二乙胺33毫克。20?25攝氏度下機(jī)械攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液緩慢倒入400mL水中，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾后，真空干燥得7.424克，收率92.8%ο
[0022]實(shí)施例2:第一次脫保護(hù)/解聚
[0023]三口瓶中加入受保護(hù)的格拉替雷7.0克，31%溴化氫/乙酸混合液140mL，在22?24攝氏度下攪拌22小時(shí)。將紅棕色反應(yīng)液倒入400mL水中，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾，真空干燥得三氟乙?；窭胬?.76克。
[0024]實(shí)施例3:第二次解聚
[0025]三口瓶中加入實(shí)施例2中所得三氟乙?；窭胬?.0克，31%溴化氫/乙酸混合液80mL，在22?24攝氏度下攪拌2小時(shí)。將紅棕色反應(yīng)液倒入200mL水中，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾，真空干燥得三氟乙酰基格拉替雷3.7克。
[0026]實(shí)施例4:第三次解聚
[0027]三口瓶中加入實(shí)施例3中所得三氟乙?；窭胬?.0克，31%溴化氫/乙酸混合液60mL，在22?24攝氏度下攪拌2小時(shí)。將紅棕色反應(yīng)液倒入150mL水中，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾，真空干燥得三氟乙?；窭胬?.8克。
[0028]實(shí)施例5:第四次解聚
[0029]三口瓶中加入實(shí)施例4中所得三氟乙?；窭胬?.0克，31%溴化氫/乙酸混合液40mL，在22?24攝氏度下攪拌2小時(shí)。將紅棕色反應(yīng)液倒入10mL水中，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾，真空干燥得三氟乙?；窭胬?.8克。
[0030]實(shí)施例6:脫三氟乙酰基/透析
[0031]三口瓶中加入實(shí)施例2中所得三氟乙?；窭胬?.76克，IM哌啶水溶液38mL，室溫下攪拌24小時(shí)。用IKDa的濾膜進(jìn)行透析，得到的溶液加冰乙酸至pH為5.5?5.8，攪拌I小時(shí)。凍干得白色粉末，平均分子量為7803。
[0032]實(shí)施例7:脫三氟乙?；?透析
[0033]三口瓶中加入實(shí)施例3中所得三氟乙?；窭胬?.76克，IM哌啶水溶液38mL，室溫下攪拌24小時(shí)。用IKDa的濾膜進(jìn)行透析，得到的溶液加冰乙酸至pH為5.5?5.8，攪拌I小時(shí)。凍干得白色粉末，平均分子量為6664。
[0034]實(shí)施例8:脫三氟乙?；?透析
[0035]三口瓶中加入實(shí)施例4中所得三氟乙酰基格拉替雷0.76克，IM哌啶水溶液38mL，室溫下攪拌24小時(shí)。用IKDa的濾膜進(jìn)行透析，得到的溶液加冰乙酸至pH為5.5?5.8，攪拌I小時(shí)。凍干得白色粉末，平均分子量為6242。
[0036]實(shí)施例9:脫三氟乙?；?透析
[0037]三口瓶中加入實(shí)施例5中所得三氟乙酰基格拉替雷0.76克，IM哌啶水溶液38mL，室溫下攪拌24小時(shí)。用IKDa的濾膜進(jìn)行透析，得到的溶液加冰乙酸至pH為5.5?5.8，攪拌I小時(shí)。凍干得白色粉末，平均分子量為5359。
【權(quán)利要求】
1.一種合成醋酸格拉替雷的方法，包括如下步驟: O在極性非質(zhì)子溶劑中，在引發(fā)劑存在下，聚合L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ -芐酯、L- ε -三氟乙酰基-賴氨酸的N-甲酸酐(NCA)，以形成受保護(hù)的格拉替雷； 2)將酸加入到步驟I)形成的受保護(hù)的格拉替雷中，脫除芐基，以形成三氟乙?；窭胬? 3)將IM哌啶水溶液加入到步驟2)形成的三氟乙?；窭胬字校摮阴；孕纬筛窭胬状制?； 4)經(jīng)透析純化獲得醋酸格拉替雷； 其特征在于，在進(jìn)行步驟3)之前至少重復(fù)進(jìn)行步驟2)兩次，從而使合成的醋酸格拉替雷的平均分子量控制在相對較窄的范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在進(jìn)行步驟3)之前重復(fù)進(jìn)行步驟2)兩次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在進(jìn)行步驟3)之前重復(fù)進(jìn)行步驟2)三次。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在進(jìn)行步驟3)之前重復(fù)進(jìn)行步驟2)四次。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟2)中所述的酸選自乙酸、鹽酸、溴化氫、氫氟酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸以及它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述酸的濃度為29?35%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的酸為乙酸和溴化氫的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟I)中所述的引發(fā)劑為二乙胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟I)中所述的極性非質(zhì)子溶劑為1，4-二氧六環(huán)。
【文檔編號】C07K1/06GK104371012SQ201310350238
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】李國弢, 向闖南, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司