一種三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，所述的分離方法包括：（1）所述三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體粗品加入析晶溶劑，升溫至回流保溫，然后降溫至析料，過(guò)濾、洗滌、干燥得N7/N9三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體混合物；（2）將N7/N9三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體混合物加入分離溶劑A，升溫至物料溶清后降溫析出固體，過(guò)濾，分離得到濾液和濾餅，濾餅經(jīng)洗滌、烘干得到N7三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體；（3）將步驟（2）得到的濾液和洗滌液合并減壓濃縮至干，然后再加入分離溶劑B，升溫至回流狀態(tài)保溫，降溫析出固體，過(guò)濾，濾餅經(jīng)洗滌、烘干得到N9三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體。本發(fā)明的分離方法操作簡(jiǎn)單，分離效率高，分離得到的N9異構(gòu)體純度高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法
(-)【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗病毒藥物更昔洛韋的重要中間體一N9三乙酰更昔洛韋(又稱(chēng)三乙酰更昔洛韋)的分離方法。
(二)【背景技術(shù)】
[0002]更昔洛韋(ganciclovi^GCV)是繼阿昔洛韋之后第二個(gè)上市的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)抗病毒藥物，它對(duì)所有的皰疹病毒均有活性，而且它抗EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)的活性比阿昔洛韋大很多。其作用機(jī)制與阿昔洛韋類(lèi)似，進(jìn)入病毒感染的細(xì)胞內(nèi)生成三磷酸更昔洛韋，對(duì)病毒DNA多聚酶產(chǎn)生抑制作用，阻止病毒DNA的復(fù)制過(guò)程，因?yàn)槿姿岣袈屙f對(duì)病毒DNA聚合酶的抑制作用比對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA聚合酶的抑制作用強(qiáng)得多，因而對(duì)病毒的選擇性較高，而對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性相對(duì)較小。
[0003]更昔洛韋的化學(xué)名稱(chēng)為9-(1，3_ 二羥基-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤，結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于所述的分離方法包括: (1)所述三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體粗品加入析晶溶劑，所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體粗品主要含有N7/N9三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體混合物，升溫至回流保溫，然后降溫析料，過(guò)濾、洗滌、干燥得N7/N9三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體混合物；所述的析晶溶劑選自下列一種或任意幾種的組合:①C2-C8的酯，②芳香烴，③醚類(lèi)，④腈類(lèi)，⑤C3-C6的酮，⑥鹵代烷烴； (2)將N7/N9三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體混合物加入分離溶劑A，升溫至物料溶清后降溫析出固體，過(guò)濾，分離得到濾液和濾餅，濾餅經(jīng)洗滌、烘干得到N7三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體；所述分離溶劑A為良溶劑和低沸點(diǎn)溶劑的組合溶劑，所述良溶劑為DMF或DMAc，所述低沸點(diǎn)溶劑選自下列一種或任意幾種的組合:①C2-C8的酯，②芳香烴，③醚類(lèi)，④腈類(lèi)，⑤C3-C6的酮，⑥鹵代烷烴，⑦C1-C6的醇； (3)將步驟(2)得到的濾液和洗滌液合并減壓濃縮至干，然后再加入分離溶劑B，升溫至回流狀態(tài)保溫，降溫析出固體，過(guò)濾，濾餅經(jīng)洗滌、烘干得到N9三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體；所述的分離溶劑B是下列一種或任意幾種的組合:①C2-C8的酯，②芳香烴，③醚類(lèi)，④腈類(lèi)，⑤C3-C6的酮，⑥鹵代烷烴，⑦C1-C6的醇。
2.如權(quán)利要求1所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于:所述的芳香烴選自下列之一或任意幾種的組合:苯、甲苯、二甲苯；所述的醚類(lèi)選自下列一種或任意幾種的組合:乙醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃；所述的腈類(lèi)為乙腈；所述的鹵代烷烴選自下列一種或任意幾種的組合:二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
3.如權(quán)利要求1所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于:所述的析晶溶劑選自C2-C8的酯。
4.如權(quán)利要求3所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于:所述的析晶溶劑為乙酸乙酯。
5.如權(quán)利要求1~4之一所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于:所述分離溶劑A中，良溶劑和低沸點(diǎn)溶劑的體積比為1:1_10。
6.如權(quán)利要求5所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于:所述的分離溶劑A中，良溶劑為DMF，低沸點(diǎn)溶劑選自C1-C6的醇。
7.如權(quán)利要求6所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于:所述的低沸點(diǎn)溶劑為甲醇，DMF與甲醇的體積比為1:3~5。
8.如權(quán)利要求6所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于:所述的分離溶劑B為含有乙酸乙酯的溶劑。
9.如權(quán)利要求7所述的三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法，其特征在于:所述的分離溶劑B為乙酸乙酯。
【文檔編號(hào)】C07D473/18GK103467469SQ201310351546
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】蒲通, 王家洪, 范一, 王福軍, 王乃星, 陳恬, 楊振, 楊建明 申請(qǐng)人:浙江車(chē)頭制藥股份有限公司