一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種去氨甲酰基頭孢呋辛的制備方法，該方法是采用3-去乙?；?7-氨基頭孢烷酸作為合成去氨甲?；^孢呋辛的母核，與2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨酰氯溶液進行縮合反應，經(jīng)靜置、乙醇/鹽酸結(jié)晶，洗滌、抽濾干燥即得產(chǎn)品去氨甲?；^孢呋辛。該方法以3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸為原料，采用乙醇結(jié)晶，縮短生產(chǎn)周期、安全低毒；同時該方法反應條件溫和，便于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】一種去氨甲酰基頭孢呋辛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備領(lǐng)域，具體涉及一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢呋辛(cefuroxime)產(chǎn)生于英國，1975年,Glaxo公司率先研制出第二代半合成頭孢菌素，即頭孢呋辛，頭孢呋辛開始在臨床醫(yī)學中開始發(fā)揮著重要的作用。頭孢呋辛為廣譜抗生素，針對于革蘭氏陰性細菌及革蘭氏陽性細菌，頭孢呋辛通過抑制患者細菌細胞壁，使其難以合成，或者使患者細菌細胞壁出現(xiàn)破壞及缺陷，使菌體死亡，從而達到抗菌的目的。目前，頭孢呋辛在臨床醫(yī)學中有著廣泛的應用，其可用于泌尿生殖系統(tǒng)、骨骼、呼吸道、關(guān)節(jié)、軟組織以及五官等多種疾病的感染或者術(shù)后感染的治療中，且具有顯著的療效。頭孢呋辛從1975年上市以來，一直為國際暢銷藥物之一，是臨床醫(yī)學中主要的抗感染藥物。
[0003]去氨甲?；^孢呋辛是合成去乙酰頭孢夫辛的一種重要原料，對去氨甲?；^孢呋辛C-3位的羥甲基進行氨甲氧酰化即得頭孢呋辛。目前合成去氨甲酰基頭孢呋辛主要有以下幾種路徑:采用7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)作為母核并經(jīng)過縮合、水解和中和等一系列化學反應的，結(jié)晶干燥后即得去氨甲?；^孢呋辛。現(xiàn)有技術(shù)缺點:生產(chǎn)過程制備工藝復雜，生產(chǎn)周期長；縮合反應過程溫度要求控制在-35V以下，能耗大；工藝采用了毒性較大的甲醇溶媒，不利于操作者的保護，對生產(chǎn)設(shè)備及操作防護的要求高。
[0004]邱玉敏(科技風[J]，2012，12，111)向SMIA酰氯溶液中加入7-ACA同時添加CH3CH2N進行反應，通過靜置，脫色，水解，乙醇、鹽酸酸化結(jié)晶，過濾，真空干燥等步驟后制得去氨甲酰基頭孢呋辛。該方法雖讓采用乙醇結(jié)晶，降低了使用原料的毒性，但反應一般在-10°C左右或冰水浴中進行，能耗高，生產(chǎn)周期長，操作條件苛刻。
[0005]中國專利申請CN101289457A中公開了用D-7-ACA取代7-ACA作為原料與SMIA酰氯反應合成去氨甲?；^孢呋辛，該工藝減少了合成中需要的化學反應過程，縮短了生產(chǎn)周期，但溫度條件仍很苛刻，反應溫度一般為-6(T-4(TC之間，且產(chǎn)品收率不高，摩爾收率僅為 90.6%ο

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種生產(chǎn)周期短、低毒、低能耗、的去乙酰頭孢呋辛合成方法。
[0007]該目的是通過如下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的。該技術(shù)方案為采用去乙?；?7-氨基頭孢烷酸(D-7-ACA)作為合成DCC的母核，與SMIA酰氯溶液進行縮合反應，經(jīng)靜置、乙醇/鹽酸結(jié)晶，洗滌、抽濾干燥即得產(chǎn)品去氨甲?；^孢呋辛。
[0008]具體工藝包括如下步驟:
(1)向純化水中加入去乙?；?7-氨基頭孢烷酸(D-7-ACA)，邊攪拌邊向D-7-ACA中加入氫氧化鈉溶液，并降溫至Tl為0-15°C，使D-7-ACA溶解完全；
(2)向二氯甲烷中加入五氯化磷，邊攪拌邊加入2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨(SMIA)，控溶液溫度T2為20-30°C，持續(xù)保溫t為0.5-2小時，得酰氯溶液；
(3)將第二步所得的酰氯溶液加入至第一步中D-7-ACA溶解液中進行縮合反應，控制反應溫度T3為15-25 0C ；
(4)縮合反應結(jié)束后，靜置分層，取水相溶液，邊攪拌邊加入乙醇、鹽酸溶液進行結(jié)晶，乙醇洗滌、抽濾、干燥即得產(chǎn)品去乙酰頭孢呋辛。
[0009]其中，所述的D-7-ACA與純化水的質(zhì)量比為1:2_4，優(yōu)選為1:3。
[0010]所述的SMIA質(zhì)量用量與D-7-ACA質(zhì)量用量之比為0.6-0.8:1，優(yōu)選為0.7:1。
[0011]所述的五氯化磷質(zhì)量用量與SMIA質(zhì)量用量之比為0.5-0.7:1,優(yōu)選為0.6:1。
[0012]所述的二氯甲烷體積用量數(shù)值上為五氯化磷質(zhì)量用量的8-12倍，優(yōu)選為10倍(質(zhì)量單位為g，體積單位為mL)。
[0013]所述的用于結(jié)晶的乙醇體積用量數(shù)值上等于D-7-ACA質(zhì)量用量的0.5-1.5倍(質(zhì)量單位為g，體積單位為mL),優(yōu)選為I倍。
[0014]所述的Tl優(yōu)選為5_15°C，進一步優(yōu)選為10°C ；
所述的T2優(yōu)選為23-28°C，進一步優(yōu)選為25°C ；
所述的T3優(yōu)選為18-22°C，進一步優(yōu)選為20°C ；
所述的t優(yōu)選為I小時。
[0015]本發(fā)明的技術(shù)方案有如下優(yōu)點:
第一:生產(chǎn)周期短，能耗低，成本低
采用去乙?；?7-氨基頭孢烯酸(D-7-ACA)作為合成DCC的母核，不用進行水解反應，縮短生產(chǎn)周期，能耗大幅度下降；
第二:反應條件溫和，操作易控
反應溫度在10-25°C之間，操作容易控制，而現(xiàn)有工藝則必須在低溫(_35°C)下反應； 第三:安全低毒、生產(chǎn)設(shè)備與操作防護要求低
采用乙醇作為產(chǎn)品結(jié)晶所選原料，其化學毒性遠比甲醇要低，而現(xiàn)有工藝使用的甲醇毒性較大。
【具體實施方式】
[0016]以下內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明所作的進一步詳細說明，不能認定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明用到、但未進行說明的技術(shù)和指標部分，均為現(xiàn)有技術(shù)。
[0017]實施例1
在反應瓶中加入150mL的純化水，并加入37.5g去乙?；?7-氨基頭孢烯酸(D-7-ACA)，攪拌下加入氫氧化鈉溶液，并降溫至5°C，直至D-7-ACA溶解完全；
在另一反應瓶中加入11.25g五氯化磷，并加入90mL的二氯甲烷，攪拌下加入2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨(SMIA) 22.5g，控制溫度為20°C進行反應0.5小時，反應終點采用HPLC監(jiān)控(SMIA殘留< 1%)，得到酰氯溶液；將酰氯溶液加入至D-7-ACA溶解液中進行縮合反應，控制反應溫度在15°C左右，反應終點采用HPLC監(jiān)控(D-7-ACA殘留< 1%)，
縮合反應結(jié)束后，靜置分層得到水相溶液并加入18.75ml的乙醇，攪拌下往水相溶液中滴加鹽酸溶液進行結(jié)晶，并調(diào)節(jié)溶液PH值至3.0,完畢，繼續(xù)維持溶液溫度15-20°C攪拌30分鐘充分結(jié)晶，完畢，抽濾，用15%的乙醇溶液洗滌物料，抽濾干燥，即得到產(chǎn)品去氨甲酰基頭孢呋辛，產(chǎn)品的摩爾收率為93.5%。[0018]實施例2 在反應瓶中加入150mL的純化水，并加入42.9g去乙?；?7-氨基頭孢烯酸(D-7-ACA)，攪拌下加入氫氧化鈉溶液，并降溫至8°C，直至D-7-ACA溶解完全；
在另一反應瓶中加入18g五氯化磷，并加入ISOmL的二氯甲烷，攪拌下加入2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨(SMIA) 30g，控制溫度為23°C進行反應I小時，反應終點采用HPLC監(jiān)控(SMIA殘留< 1%)，得到酰氯溶液；
將酰氯溶液加入至D-7-ACA溶解液中進行縮合反應，控制反應溫度在18°C左右，反應終點采用HPLC監(jiān)控(D-7-ACA殘留< 1%)，
縮合反應結(jié)束后，靜置分層得到水相溶液并加入42.9ml的乙醇，攪拌下往水相溶液中滴加鹽酸溶液進行結(jié)晶，并調(diào)節(jié)溶液PH值至3.0,完畢，繼續(xù)維持溶液溫度15-20°C攪拌30分鐘充分結(jié)晶，完畢，抽濾，用15%的乙醇溶液洗滌物料，抽濾干燥，即得到產(chǎn)品去氨甲?；^孢呋辛，產(chǎn)品的摩爾收率為94.7%。
[0019]實施例3
在反應瓶中加入150mL的純化水，并加入50g去乙?；?7-氨基頭孢烯酸(D-7-ACA)，攪拌下加入氫氧化鈉溶液，并降溫至10°C，直至D-7-ACA溶解完全； 在另一反應瓶中加入20g五氯化磷，并加入200mL的二氯甲烷，攪拌下加入2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨(SMIA) 35g，控制溫度為25°C進行反應I小時，反應終點采用HPLC監(jiān)控(SMIA殘留< 1%)，得到酰氯溶液；
將酰氯溶液加入至D-7-ACA溶解液中進行縮合反應，控制反應溫度在20°C左右，反應終點采用HPLC監(jiān)控(D-7-ACA殘留≥1%)，
縮合反應結(jié)束后，靜置分層得到水相溶液并加入50ml的乙醇，攪拌下往水相溶液中滴加鹽酸溶液進行結(jié)晶，并調(diào)節(jié)溶液PH值至3.0,完畢，繼續(xù)維持溶液溫度15-20°C攪拌30分鐘充分結(jié)晶，完畢，抽濾，用15%的乙醇溶液洗滌物料，抽濾干燥，即得到產(chǎn)品去氨甲?；^孢呋辛，產(chǎn)品的摩爾收率為97.2%。
[0020]實施例4
在反應瓶中加入150mL的純化水，并加入60g去乙?；?7-氨基頭孢烯酸(D-7-ACA)，攪拌下加入氫氧化鈉溶液，并降溫至10°C，直至D-7-ACA溶解完全；
在另一反應瓶中加入25.2g五氯化磷，并加入252mL的二氯甲烷，攪拌下加入2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨(SMIA) 42g，控制溫度為25°C進行反應1.5小時，反應終點采用HPLC監(jiān)控(SMIA殘留< 1%)，得到酰氯溶液；
將酰氯溶液加入至D-7-ACA溶解液中進行縮合反應，控制反應溫度在20°C左右，反應終點采用HPLC監(jiān)控(D-7-ACA殘留< 1%)，
縮合反應結(jié)束后，靜置分層得到水相溶液并加入60ml的乙醇，攪拌下往水相溶液中滴加鹽酸溶液進行結(jié)晶，并調(diào)節(jié)溶液PH值至3.0,完畢，繼續(xù)維持溶液溫度15-20°C攪拌30分鐘充分結(jié)晶，完畢，抽濾，用15%的乙醇溶液洗滌物料，抽濾干燥，即得到產(chǎn)品去氨甲?；^孢呋辛，產(chǎn)品的摩爾收率為96.9%。
[0021]實施例5
在反應瓶中加入150mL的純化水，并加入37.5g去乙?；?7-氨基頭孢烯酸(D-7-ACA)，攪拌下加入氫氧化鈉溶液，并降溫至10°C，直至D-7-ACA溶解完全；
在另一反應瓶中加入11.25g五氯化磷，并加入90mL的二氯甲烷，攪拌下加入2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨(SMIA) 22.5g，控制溫度為28°C進行反應0.5小時，反應終點采用HPLC監(jiān)控(SMIA殘留< 1%)，得到酰氯溶液；
將酰氯溶液加入至D-7-ACA溶解液中進行縮合反應，控制反應溫度在22°C左右，反應終點采用HPLC監(jiān)控(D-7-ACA殘留< 1%)，
縮合反應結(jié)束后，靜置分層得到水相溶液并加入18.75ml的乙醇，攪拌下往水相溶液中滴加鹽酸溶液進行結(jié)晶，并調(diào)節(jié)溶液PH值至3.0,完畢，繼續(xù)維持溶液溫度15-20°C攪拌30分鐘充分結(jié)晶，完畢，抽濾，用15%的乙醇溶液洗滌物料，抽濾干燥，即得到產(chǎn)品去氨甲?；^孢呋辛，產(chǎn)品的摩 爾收率為95.8%。
[0022]實施例6
在反應瓶中加入150mL的純化水，并加入75g去乙酰基-7-氨基頭孢烯酸(D-7-ACA)，攪拌下加入氫氧化鈉溶液，并降溫至15°C，直至D-7-ACA溶解完全；
在另一反應瓶中加入42g五氯化磷，并加入502mL的二氯甲烷，攪拌下加入2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨(SMIA) 60g，控制溫度為30°C進行反應2小時，反應終點采用HPLC監(jiān)控(SMIA殘留< 1%)，得到酰氯溶液；
將酰氯溶液加入至D-7-ACA溶解液中進行縮合反應，控制反應溫度在25°C左右，反應終點采用HPLC監(jiān)控(D-7-ACA殘留< 1%)，
縮合反應結(jié)束后，靜置分層得到水相溶液并加入112.5ml的乙醇，攪拌下往水相溶液中滴加鹽酸溶液進行結(jié)晶，并調(diào)節(jié)溶液PH值至3.0,完畢，繼續(xù)維持溶液溫度15-20°C攪拌30分鐘充分結(jié)晶，完畢，抽濾，用15%的乙醇溶液洗滌物料，抽濾干燥，即得到產(chǎn)品去氨甲酰基頭孢呋辛，產(chǎn)品的摩爾收率為94.9%。
【權(quán)利要求】
1.一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)向純化水中加入去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸，邊攪拌邊向乙酰基-7-氨基頭孢烷酸中加入氫氧化鈉溶液，并降溫至Tl為0-15°C，使乙?；?7-氨基頭孢烷酸溶解完全； (2)向二氯甲烷中加入五氯化磷，邊攪拌邊加入2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨，控溶液溫度T2為20-30°C，持續(xù)保溫t為0.5-2小時，得酰氯溶液； (3)將第二步所得的酰氯溶液加入至第一步中乙酰基-7-氨基頭孢烷酸溶解液中進行縮合反應，控制反應溫度T3為15-25°C ； (4)縮合反應結(jié) 束后，靜置分層，取水相溶液，邊攪拌邊加入乙醇、鹽酸溶液進行結(jié)晶，抽濾、干燥即得產(chǎn)品去氨甲?；^孢呋辛； 其中，所述的乙?；?7-氨基頭孢烷酸與純化水的質(zhì)量比為1:2-4 ； 所述的2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨質(zhì)量用量與乙?；?7-氨基頭孢烷酸質(zhì)量用量之比為 0.6-0.8:1 ； 所述的五氯化磷質(zhì)量用量與2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨質(zhì)量用量之比為0.5_0.7:1。
2.如權(quán)利要求1所述的一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的乙?；?7-氨基頭孢烷酸與純化水的質(zhì)量比為1:3。
3.如權(quán)利要求1所述的一種去氨甲酰基頭孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨質(zhì) 量用量與乙?；?7-氨基頭孢烷酸質(zhì)量用量之比為0.7:1
4.如權(quán)利要求1所述的一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的五氯化磷質(zhì)量用量與2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨質(zhì)量用量之比為0.6:1。
5.如權(quán)利要求1所述的一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的二氯甲烷體積用量數(shù)值上為五氯化磷質(zhì)量用量的8-12倍。
6.如權(quán)利要求5所述的一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的二氯甲烷體積用量數(shù)值上為五氯化磷質(zhì)量用量的10倍。
7.如權(quán)利要求1所述的一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的Tl為5-15°C ;所述的T2為23-28°C ;所述的T3為18_22°C ;所述的t為I小時。
8.如權(quán)利要求1所述的一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的Tl為10°C ;所述的T2為25°C ;所述的T3為20°C。
9.如權(quán)利要求1所述的一種去氨甲?；^孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的用于結(jié)晶的乙醇體積用量數(shù)值上等于乙酰基-7-氨基頭孢烷酸質(zhì)量用量的0.5-1.5倍。
10.如權(quán)利要求9所述的一種去氨甲酰基頭孢呋辛的制備方法，其特征在于，所述的用于結(jié)晶的乙醇體積用量數(shù)值上等于乙?；?7-氨基頭孢烷酸質(zhì)量用量的I倍。
【文檔編號】C07D501/34GK103450223SQ201310357884
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月16日
【發(fā)明者】許偉龍 申請人:廣東立國制藥有限公司