一類含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亞胺化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及生物有機(jī)領(lǐng)域中的一類抗腫瘤含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亞胺化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明所述的化合物的特征是在萘酰亞胺母體結(jié)構(gòu)上通過(guò)氨基縮合、胺基取代等反應(yīng)以側(cè)鏈的形式引入2-（4-氨基苯基）-苯并噻唑，這類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性，該類化合物對(duì)宮頸癌、肝癌、乳腺癌等多種不同組織來(lái)源的腫瘤細(xì)胞的正常生長(zhǎng)具有較好的抑制作用。
【專利說(shuō)明】—類含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亞胺化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物有機(jī)合成領(lǐng)域中的一類抗腫瘤含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亞胺化合物的合成及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]研究發(fā)現(xiàn)萘酰亞胺衍生物具有良好的抗癌活性，其中Amonafide (N- ( β - 二甲基氨基乙基)-3-胺基-1，8-萘酸亞胺)(Malviya V K, Liu P Y, Alberts D S，et al.Am.J.Clin.0ncol., 1992, 15:41-44.)和 Mitonafide (N-( β - 二甲基氨基乙基)-3_ 硝基-1，8-萘酸亞胺)(Brana Μ.F，Santos A., Roldan C.M., et al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1981，16，207-212)是非常著名的兩個(gè)化合物，已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。該類化合物能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其作用機(jī)理是嵌插入DNA的堿基對(duì)之間，在拓?fù)洚悩?gòu)酶II的介入下誘導(dǎo)DNA鏈的斷裂，影響DNA正常的生理功能，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的作用。但是，在對(duì)Mitonafide的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)它有非常嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)毒性，并且其臨床活性有限；Amonafide在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)也不盡如人意，引起骨髓抑制、嘔吐、皮疹以及中等程度的靜脈炎等副作用。
[0003]2- (4-氨基苯基)_苯并噻唑最初是在監(jiān)測(cè)絡(luò)氨酸激酶抑制劑過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的，本發(fā)明含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亞胺衍生物表現(xiàn)出很強(qiáng)的腫瘤抑制活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是在萘酰亞胺母體上以側(cè)鏈的方式引入2- (4-氨基苯基)_苯并噻唑，來(lái)擴(kuò)展萘酰亞胺衍生物活性，設(shè)計(jì)合成了一類含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亞胺的化合物。通過(guò)氨基縮合、胺基取代等反應(yīng)合成了一類含有2- (4-氨基苯基)苯并噻唑的萘酰亞胺衍生物，一方面希望擴(kuò)大母體的共軛面積，另一方面希望通過(guò)引入苯并噻唑改變母體的電子分布情況，影響與DNA的作用方式，得到更加有效、毒副作用小的抗腫瘤藥物。
[0005]本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:一類含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亞胺化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y(jié)的結(jié)構(gòu):
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一類含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亞胺化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y(jié)的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是: N-[2- (4-氨基苯基)苯并噻唑]-4-嗎啉基-1，8-萘酰亞胺； N-[2- (4-氨基苯基)苯并噻唑]-4-硫代嗎啉基-1，8-萘酰亞胺； N-[2- (4-氨基苯基)苯并噻唑]-4-六氫吡啶基-1，8-萘酰亞胺； N-[2- (4-氨基苯基)苯并噻唑]-4-哌嗪基-1，8-萘酰亞胺。
3.—種權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于以4-溴-1，8萘酐為起始原料，與相應(yīng)的胺在乙二醇單甲醚中反應(yīng)得相應(yīng)中間體4-胺基-1，8萘酐衍生物；用2-巰基苯胺和對(duì)氨基苯甲醛反應(yīng)縮合得到中間體2- (4-氨基苯基)苯并噻唑；再通過(guò)中間體4-胺基-1，8萘酐衍生物與中間體2- (4-氨基苯基)苯并噻唑在冰乙酸中回流發(fā)生縮合反應(yīng)得到所述化合物。
4.權(quán)利要求1所述的化合物在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤細(xì)胞包括乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人宮頸癌Hela細(xì)胞和肝癌SMMC-7721細(xì)胞。
【文檔編號(hào)】C07D417/10GK103450176SQ201310361971
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月15日
【發(fā)明者】李曉蓮, 劉馨月, 王沖, 趙建華, 范麗麗 申請(qǐng)人:大連理工大學(xué)