一種鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物的制備方法。本發(fā)明直接以苯甲醛類(lèi)化合物為起始原料，首先將醛基轉(zhuǎn)化為O-甲基肟基，然后以二價(jià)鈀鹽為催化劑，在氧化劑和硝化試劑存在的情況下，實(shí)現(xiàn)肟基鄰位上的碳-氫鍵活化單硝化反應(yīng)，最后利用強(qiáng)有機(jī)酸脫去O-甲基肟基得到鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物。本發(fā)明的硝化方法具有硝化位置鄰位專(zhuān)一性的優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)過(guò)程安全環(huán)保、底物適應(yīng)性好，各種取代基都可以實(shí)現(xiàn)鄰位硝化；直接以各種苯甲醛為原料，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，是一種合成各種含取代基的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物的新路線。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，具體地說(shuō)涉及與一種鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成硝基吡啶(心痛定)、尼索地平、恩卡胺等治療心血管疾病藥物的原料，也是重要的有機(jī)合成原料，在化工行業(yè)中應(yīng)用廣泛。鄰硝基苯甲醛目前主要以鄰硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、水解或溴化、水解等步驟得到，但鄰硝基甲苯由甲苯通過(guò)混酸硝化制得，過(guò)程中需要過(guò)量的硝酸和硫酸等強(qiáng)酸作為反應(yīng)試劑和催化劑，反應(yīng)過(guò)程中放出大量的熱，容易造成生產(chǎn)危險(xiǎn)，同時(shí)在這一過(guò)程中產(chǎn)生大量的廢氣廢酸，造成了嚴(yán)重的環(huán)境問(wèn)題。另外，以苯甲醛為原料，在濃硫酸和醋配的混合液中，緩慢滴加芐叉二乙酸酐，中間體與發(fā)煙硝酸反應(yīng)，得黃色塊狀固體加入碳酸鈉水溶液，可分離出鄰硝基苯甲醛和對(duì)硝基苯甲醛，但在大多數(shù)情況下鄰對(duì)位產(chǎn)物難以分離，這就導(dǎo)致產(chǎn)物鄰硝基苯甲醛的收率和純度都很低，同時(shí)該法同樣面臨強(qiáng)酸帶來(lái)的一系列嚴(yán)重的安全問(wèn)題以及環(huán)境問(wèn)題。
[0003]目前市場(chǎng)上的含各種取代基的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物并不多見(jiàn)是由于受苯環(huán)的定位規(guī)則限制，導(dǎo)致苯環(huán)上含各種取代基的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物較難區(qū)域?qū)Ｒ恍缘睾铣?，需要較長(zhǎng)的反應(yīng)步驟才能合成相應(yīng)的鄰硝基苯甲醛，且不同的取代基涉及的反應(yīng)步驟不同，沒(méi)有一個(gè)通用的方法合成。
[0004]鑒于以上存在的問(wèn)題，設(shè)計(jì)一條通用的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物合成路線顯得十分
有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]目前市場(chǎng)上的含各種取代基的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物并不多見(jiàn)是由于受苯環(huán)的定位規(guī)則限制，導(dǎo)致苯環(huán)上含各種取代基的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物較難合成，需要較長(zhǎng)的反應(yīng)步驟才能合成相應(yīng)的鄰硝基苯甲醛，且不同的取代基涉及的反應(yīng)步驟不同，沒(méi)有一個(gè)通用的方法合成。為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供了一種合成鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物的方法。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案是:
[0007]—種式IV所示的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物的合成方法，所述方法采用如下步驟:
[0008](I)式I所示的苯甲醛類(lèi)化合物、甲氧胺鹽酸鹽、無(wú)水乙酸鈉、反應(yīng)溶劑混合，加熱至回流反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液a后處理制得式II所示的苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物；
[0009]所述式I所示的苯甲醛類(lèi)化合物、甲氧胺鹽酸鹽的物質(zhì)的量之比為1:2~3，優(yōu)選I:2.7 ；
[0010]所述甲氧胺鹽酸鹽、無(wú)水乙酸鈉的物質(zhì)的量之比為1:1~2，優(yōu)選1:1.6 ;[0011 ] 所述反應(yīng)溶劑為乙醇、水體積比1:1~10的混合溶劑，優(yōu)選1:3;
[0012]所述反應(yīng)溶劑的體積用量通常以I所示的苯甲醛類(lèi)化合物的物質(zhì)的量計(jì)為8~20mL/mmolο [0013]所述步驟(I)的反應(yīng)以TLC跟蹤檢測(cè)反應(yīng)原料至反應(yīng)完全，通常反應(yīng)時(shí)間為I~10小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
[0014](2)將步驟(I)得到的式II所示的苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物、二價(jià)鈀鹽催化劑、硝化試劑亞硝酸鹽、氧化劑以及低極性有機(jī)溶劑依次加入密封耐壓容器中，在80°C~130°C(優(yōu)選Il(TC)溫度下密閉加熱反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液b后處理制得式III所示的鄰硝基苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物；
[0015]所述式II所示的苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物、二價(jià)鈀鹽催化劑、硝化試劑亞硝酸鹽、氧化劑的物質(zhì)的量之比為1:0.001~0.2:1~4:1~4，優(yōu)選1:0.1:2:2。
[0016]所述二價(jià)鈀鹽催化劑選自氯化鈀、二 (三苯基膦)二氯化鈀、二乙酸鈀或三氟乙酸鈀等鈀催化劑，優(yōu)選為二乙酸鈀。
[0017]所述氧化劑為過(guò)硫酸鉀或單過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽，優(yōu)選過(guò)硫酸鉀。
[0018]所述低極性有機(jī)溶劑選自1，2_ 二氯乙烷、乙腈、二氯甲烷或氯仿，優(yōu)選為1，2_ 二
氯乙烷。
[0019]所述硝化試劑亞硝酸鹽選自亞硝酸鉀、亞硝酸鈉或亞硝酸銀，優(yōu)選為亞硝酸銀。
[0020]所述步驟(2)的反應(yīng)以TLC跟蹤檢測(cè)反應(yīng)原料至反應(yīng)完全，通常反應(yīng)時(shí)間為10~60小時(shí)，優(yōu)選48小時(shí)。
[0021]所述低極性有機(jī)溶劑的體積用量通常以式II所示的苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物的物質(zhì)的量計(jì)為8~20mL/mmol。
[0022](3)將步驟(2)得到的式III所示的鄰硝基苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物溶于四氫呋喃、水的混合溶劑中，加入強(qiáng)有機(jī)酸、質(zhì)量分?jǐn)?shù)30~40%的甲醛溶液，密閉加熱至30~Iio0C (優(yōu)選Il(TC)溫度下反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液C后處理制得式IV所示的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物；
[0023]所述式III所示的鄰硝基苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物、強(qiáng)有機(jī)酸、甲醛的物質(zhì)的量之比為1:2~3:3~6，優(yōu)選1:2:4。
[0024]所述強(qiáng)有機(jī)酸優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸。
[0025]所述步驟(3)的反應(yīng)以TLC跟蹤檢測(cè)反應(yīng)原料至反應(yīng)完全，通常反應(yīng)時(shí)間為I~24小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)。
[0026]所述四氫呋喃、水的混合溶劑中，四氫呋喃、水的體積比通常為8~15:1，優(yōu)選10:1。
[0027]所述四氫呋喃、水的混合溶劑的體積用量通常以式III所示的鄰硝基苯甲醛O-甲基月虧類(lèi)化合物的物質(zhì)的量計(jì)為3~8mL/mmol。
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種式IV所示的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述方法采用如下步驟: (1)式I所示的苯甲醛類(lèi)化合物、甲氧胺鹽酸鹽、無(wú)水乙酸鈉、反應(yīng)溶劑混合，加熱至回流反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液a后處理制得式II所示的苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物； 所述反應(yīng)溶劑為乙醇、水體積比1:1~10的混合溶劑； (2)將步驟(I)得到的式II所示的苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物、二價(jià)鈀鹽催化劑、硝化試劑亞硝酸鹽、氧化劑以及低極性有機(jī)溶劑依次加入密封耐壓容器中，在80°C~130°C溫度下密閉加熱反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液b后處理制得式III所示的鄰硝基苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物； 所述二價(jià)鈀鹽催化劑選自氯化鈀、二 (三苯基膦)二氯化鈀、二乙酸鈀或三氟乙酸鈀； 所述氧化劑為過(guò)硫酸鉀或單過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽； (3)將步驟(2)得到的式III所示的鄰硝基苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物溶于四氫呋喃、水的混合溶劑中，加入強(qiáng)有機(jī)酸、質(zhì)量分?jǐn)?shù)30~40%的甲醛溶液，密閉加熱至30~110°C溫度下反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液c后處理制得式IV所示的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述R1、R2、R3各自獨(dú)立為氫、三氟甲基、Br或Cl。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述式I所示的苯甲醛類(lèi)化合物、甲氧胺鹽酸鹽的物質(zhì)的量之比為1:2~3 ;所述甲氧胺鹽酸鹽、無(wú)水乙酸鈉的物質(zhì)的量之比為1:1~2。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述式II所示的苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物、二價(jià)鈀鹽催化劑、硝化試劑亞硝酸鹽、氧化劑的物質(zhì)的量之比為1:0.0Ol ~0.2:I ~4:1 ~4。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述低極性有機(jī)溶劑選自1，2_ 二氯乙烷、乙腈、二氯甲烷或氯仿。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述硝化試劑亞硝酸鹽選自亞硝酸鉀、亞硝酸鈉或亞硝酸銀。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述式III所示的鄰硝基苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物、強(qiáng)有機(jī)酸、甲醛的物質(zhì)的量之比為1:2~3:3~6。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述強(qiáng)有機(jī)酸為對(duì)甲苯磺酸。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述四氫呋喃、水的混合溶劑中，四氫呋喃、水的體積比為8~15:1。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述反應(yīng)液a后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液a加入乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相干燥后減壓蒸除溶劑，制得式II所示的苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物； 所述步驟(2)中，所述反應(yīng)液b后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液b用二氯甲烷稀釋?zhuān)^(guò)濾，取濾液蒸除溶劑后經(jīng) 柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比為20:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，蒸除溶劑制得式III所示的鄰硝基苯甲醛O-甲基肟類(lèi)化合物； 所述步驟(3)中，所述反應(yīng)液c后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液c加飽和碳酸鈉溶液至PH值為中性，再用乙醚萃取，取有機(jī)相經(jīng)干燥后減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比為6:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，蒸除溶劑制得式IV所示的鄰硝基苯甲醛類(lèi)化合物。
【文檔編號(hào)】C07C201/12GK103467300SQ201310363181
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月19日
【發(fā)明者】劉運(yùn)奎, 張巍, 徐振元 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)