一類2,3-二氫萘嵌間二氮雜苯類似物、其合成方法、藥物組合物及用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一類如下通式I所示的2，3-二氫萘嵌間二氮雜苯類似物及其制備方法，該類化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases）中不同亞型的生物活性，可以作為工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases）各亞型在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的生物學(xué)功能關(guān)聯(lián)性，為預(yù)防和治療癌癥、代謝與免疫疾病、心血管病以及神經(jīng)性疾病提供新的手段。
【專利說明】一類2,3-二氫萘嵌間二氮雜苯類似物、其合成方法、藥物 組合物及用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一類2,3_二氫萘嵌間二氮雜苯類似物、及其制備 方法、藥物組合物和用途，該類化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases)中不同亞 型的生物活性，可以作為工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶家族各亞型在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過 程中的生物學(xué)功能關(guān)聯(lián)性，為預(yù)防和治療癌癥、代謝與免疫疾病、心血管病以及神經(jīng)性疾病 提供新的手段。

【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白酪氨酸的磷酸化和去磷酸化的動態(tài)平衡對細胞的生長、分化、代謝、運動和凋 亡起著重要的作用。一旦調(diào)控磷酸化過程的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases) 與調(diào)控去磷酸化過程的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases)之間的生物 學(xué)功能平衡出現(xiàn)細微的失衡，將會導(dǎo)致例如癌癥、代謝與免疫疾病、心血管病以及神經(jīng)性疾 病的發(fā)生。到目前為止，已有100多種蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPases)亞型被發(fā)現(xiàn)，其中一些 亞型，例如蛋白酪氨酸磷酸酶18(?了？18)、1'細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（11^了？），0^25((^11 division cyclin25)蛋白酪氨酸磷酸酶（CDC25)、白細胞共同抗原相關(guān)蛋白（LAR)、含SH2 結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶I (SHP-I)、含SH2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP-2)等，被認為 是治療癌癥、代謝與免疫疾病、心血管病以及神經(jīng)性疾病的潛在靶點。各亞型在結(jié)構(gòu)上具有 高度同源性(例如TC-PTP與PTPlB在催化區(qū)域上具有94%的同源性)，都含有親負電性的催 化活性中心（需要負電性的磷酸底物)。對于靶向蛋白酪氨酸磷酸酶亞型的藥物研發(fā)而言， 需要解決以下兩個問題：1)對于PTPlB等研究比較成熟的藥物靶點而言，需要解決現(xiàn)有的 抑制劑存在的細胞通透性差、生物利用度低、難以成藥等問題；深入理解抑制劑、酶和疾病 三者之間的關(guān)系；仔細研究抗糖尿病候選藥物沒有走出臨床(例如Ertiprotafib)、成功上 市的原因。2)對于認識比較匱乏的亞型而言，需要發(fā)現(xiàn)具有全新結(jié)構(gòu)骨架的選擇性小分子 抑制劑，將其作為生物學(xué)研究的工具化合物，幫助人們準(zhǔn)確地理解在錯綜復(fù)雜的細胞信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，各個亞型之間的生物學(xué)功能關(guān)聯(lián)性。新型的蛋白酪氨酸磷酸酶亞型選擇性抑 制劑將為預(yù)防和治療癌癥、代謝與免疫疾病、心血管病以及神經(jīng)性疾病提供新的手段。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明設(shè)計與合成了一類新型2, 3-二氫萘嵌間二氮雜苯類似物，該類新型小分 子活性化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶亞型的生物學(xué)功能，從而為尋找新的治療癌癥、 代謝與免疫疾病、心血管病以及神經(jīng)性疾病等開辟新途徑。
[0004] 本發(fā)明還提供了制備該類化合物的方法。
[0005] 本發(fā)明所述的2,3_二氫萘嵌間二氮雜苯類似物的具體結(jié)構(gòu)由如下通式I所示：
[0006]
[0007] 其中，

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其由如下通式I所示：
其中， Z 為 CR2 或 NH ; X 為 CR4=CRs、CRe=N、CR7、S 或 0 Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、團素、 駿基、C1-C6焼氧醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y (邸2)瓜；其中，Y為C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S或邸2 ;n 為0、1、2、3、4或5 ;Rs為C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基； 或者Ri、R2、R3、R4、Rs、R6和R7中相鄰的兩個取代基可W連同相連接的原子共同構(gòu)成5-7 元芳環(huán)或芳雜環(huán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中， Ri、R2和Rs、R4、Rs、Re和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、F、C1、 Br、駿基、C1-C4焼氧醜基、2-C1-C4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相鄰的兩個取代基可W 連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 優(yōu)選地，Ri、R2、Rs、Ro Rs、Re和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、 F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨 化咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲 醜基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相鄰的兩個取代基可 W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 更優(yōu)選地，Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯 基、F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨 化咯-1-基-甲醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基、 H氣甲賴醜氨基或-Y (og "Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相鄰的兩個取代基可W連同 相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C 做 0、CH=CH 或 0 ; n 為 0、1、2、3、4 或 5 ; Rg為C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基；更優(yōu)選C1-C2焼氧醜基、駿基、氨 基或叔下氧撰基氨基。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中， Z 為 CR2 ;
X 為 CR4=CRs、CRe=N、N=CRe、S 或 0 ; Ri、R2、Rs、R4、Rs和Re各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、團素、駿 基、C1-C6焼氧醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、R3、R4、Rs和Re中相鄰的兩個取代基可W連同 相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 優(yōu)選地，Ri、R2和R3、R4、Rs、R6和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、 尸、0、81'、駿基、(：1-〔4焼氧醜基、2-(：1-〔4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四 氨化咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲 醜基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相鄰的兩個取代基可 W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 更優(yōu)選地，Ri、R2、R3、R4、Rs、R6和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、 F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨 化咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲 醜基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相鄰的兩個取代基可 W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 最優(yōu)選地，Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯 基、F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H 氣甲賴醜氨基或-Y (C&) "Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相鄰的兩個取代基可W連同相 連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S 或邸2 ;優(yōu)選 Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH 或0 ; n 為 0、1、2、3、4 或 5 ; Rs為C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基；優(yōu)選C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基 或叔了氧撰基氨基；更優(yōu)選C1-C2焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自下列通式所示的化合物：
其中， Ri、R2和Rs各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、團素、駿基、C1-C6焼氧 醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、 4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜氨基 或-Y(CH2)nRs ; 優(yōu)選地，Ri、R2和R3各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、F、Cl、化、 駿基、C1-C4焼氧醜基、2-C1-C4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜
基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ; 更優(yōu)選地，Ri、R2和R3各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、化、 駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ; 最優(yōu)選地，Ri、R2和R3各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、Br、駿基、 C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化咯-1-基-甲 醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜氨基 或-Y(CH2)nRs; Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S 或邸2 ;優(yōu)選 Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH 或0 ; n 為 0、1、2、3、4 或 5 ; Rs為C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基；優(yōu)選C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基 或叔了氧撰基氨基；更優(yōu)選Rg為C1-C2焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中， Z 為 CR2 ; X 為 CR4=CRs ; Rl、R2、R3、R4和R5各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、Cl-C6焼基、氯基、團素、駿基、Cl-C6 焼氧醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化咯-1-基-甲醜 基、4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜 氨基或-Y(CH2)A ;或者R2和Rs可W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 優(yōu)選地，Ri、R2、Rs、R4和Rs各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、F、C1、 Br、駿基、C1-C4焼氧醜基、2-C1-C4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者R2和Rs可W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 更優(yōu)選地，Ri、R2、Rs、R4和Rs各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、 Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者R2和Rs可W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 最優(yōu)選地，Ri、R2、Rs、R4和Rs各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、 F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H 氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者R2和Rs可W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S 或邸2 ;優(yōu)選 Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH 或0 ; n 為 0、1、2、3、4 或 5 ; Rs為C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基；優(yōu)選C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基 或叔了氧撰基氨基；更優(yōu)選Rg為C1-C2焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中， Z 為 NH ; X 為 CR7 ; Ri、R3和R,各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、團素、駿基、C1-C6焼氧 醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、 4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜氨基 或-Y(CH2)A ;或者Ri和R,可W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 優(yōu)選地，Ri、Rs和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、F、C1、化、 駿基、C1-C4焼氧醜基、2-C1-C4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri和馬可W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 更優(yōu)選地，Ri、Rs和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、化、 駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri和馬可W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； 最優(yōu)選地，Ri、R3和馬各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、Br、駿基、 C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化咯-1-基-甲 醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜氨基 或-Y(CH2)A ;或者Ri和R,可W連同相連接的原子共同構(gòu)成苯環(huán)； Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S 或邸2 ;優(yōu)選 Y 為 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH 或0 ; n 為 0、1、2、3、4 或 5 ; Rg為C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基；優(yōu)選C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基 或叔下氧撰基氨基；更優(yōu)選咕為C1-C2焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自W下化合物：


8. -種權(quán)利要求1所述的通式I化合物的制備方法，所述方法為W下反應(yīng)方案之一： 反應(yīng)方案1
化合物1與化合物2經(jīng)催化量的醋酸鋒催化縮合，得到2, 3-二氨蔡嵌間二氮雜苯類似 物3， 其中，Ri和R2各自獨立地為H、輕基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、團素、駿基、C1-C6 焼氧醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-輕基撰基四氨化咯-1-基-甲 醜基
4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-輕基撰基脈巧-1-基-甲醜基
或-Y (邸2) nRs，其中，Y 為 C 做 NH、N肥(0)、C (0) 0、CH=CH、0、S或CH2，n為0、1、2、3、4或5 ;Rs為C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基 氨基； 或者方案2



化合物4在縮合劑存在條件下與相應(yīng)的胺偶聯(lián)，得到化合物7,然后，在堿性 條件下水解，得到含駿基的化合物8， 其中，n 為 0，1，2,3,4或5; Rs為C1-C6焼氧醜基； 或者方案3
化合物9在縮合劑存在條件下與相應(yīng)的酸
圍聯(lián)，得到化合物10 ; 其中，n 為 0，1，2,3,4 或 5 ; Rs為C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基； 或者方案4
化合物14經(jīng)化ck反應(yīng)與丙帰酸己醋反應(yīng)，得到含醋基的化合物15,然后，該化合物15 在堿性條件下水解，得到含駿基的化合物16 ; 或者方案5
含酷輕基的化合物17與團代酸醋
反應(yīng)，得到含醋基的中間體化合物18， 然后該中間體化合物18在堿性條件下水解得到含駿基的化合物19 ; 其中，n為0，1，2,3,4或5 ;W為團素； 或者方案6
含蔡酷輕基的化合物20與團代酸醋
反應(yīng)，得到含醋基的中間體化合物 22,然后該中間體化合物22在堿性條件下水解得到含駿基的化合物23 ; 其中，n為0,1，2,3,4或5 ;W為團素； 或者方案7




化合物23經(jīng)醋化反應(yīng)得化合物24,化合物24再經(jīng)還原反應(yīng)得化合物25,化合物25經(jīng) 氧化反應(yīng)，得到化合物26,然后與蔡二胺經(jīng)催化量的醋酸鋒催化縮合，得到2, 3-二氨蔡嵌 間二氮雜苯衍生物27,最后水解，得到含駿基的化合物28 ; 或者方案8
化合物酸28在縮合劑存在條件下與相應(yīng)的腹
偶聯(lián)，得到中間體醜胺化合物 29,然后，在堿性條件下水解，得到含駿基的化合物30 ; 其中，n 為 0，1，2,3,4或5; Rs為C1-C6焼氧醜基； 或者方案9
化合物31與相應(yīng)的醜氯
反應(yīng)得到化合物32,化合物32與蔡二胺經(jīng) 催化量的醋酸鋒催化縮合，得到2, 3-二氨蔡嵌間二氮雜苯類似物化合物33， 其中，n 為 0，1，2,3,4，或5; 或者方案10
其中，n為0，1，2,3,4或5斯為C1-C6焼氧醜基； 化合物34與蔡二胺經(jīng)催化量的醋酸鋒催化縮合，得到含醋基的化合物35,化合物35 經(jīng)水解得到含駿基的中間體化合物36,然后化合物36在縮合劑存在條件下與相應(yīng)的胺
偶聯(lián)，得到中間體醜胺化合物37,最后，化合物37在堿性條件下水解，得到含駿 基的衍生物38 ; 或者方案11




化合物39與蔡二胺經(jīng)催化量的醋酸鋒催化縮合，得到含醋基的化合物40,化合物40 經(jīng)水解得到含駿基的中間體化合物41，然后化合物41在縮合劑存在條件下與相應(yīng)的胺
偶聯(lián)，得到中間體醜胺化合物42,最后，化合物42在堿性條件下水解，得到含駿 基的衍生物43 ; 其中，n 為 0，1，2,3,4 或 5 ; Rs為C1-C6焼氧醜基； 或者方案12
化合物44與蔡二胺經(jīng)催化量的醋酸鋒催化縮合，得到2, 3-二氨蔡嵌間二氮雜苯類似 物45 ; 其中，Ri為H或硝基； 或者方案13
其中，Ri為硝基； 化合物46與蔡二胺經(jīng)催化量的醋酸鋒催化縮合，得到2, 3-二氨蔡嵌間二氮雜苯類似 物47。
9. 一種權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物在制備預(yù)防和治療癌癥、代謝與免疫疾 病、也血管病W及神經(jīng)性疾病的藥物中的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，所述化合物作為PTP1B、TCPTP、CDC25B、SHP-1 W及 SHP-2抑制劑。
11. 一種用于預(yù)防和治療癌癥、代謝與免疫疾病、也血管病W及神經(jīng)性疾病的藥物組合 物，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物和任選的藥學(xué)上可接 受的輔料。


【文檔編號】C07D403/10GK104418811SQ201310365517
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月20日
【發(fā)明者】王文龍, 李佳, 馮柏年, 楊東霖, 高立信, 葉慧華, 許浩杰, 趙雅楠, 張思琪 申請人:江南大學(xué), 中國科學(xué)院上海藥物研究所