抑制有絲分裂的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物和治療癌癥的方法。具體來說，本發(fā)明提供極光激酶A的有效抑制劑、包含所述化合物的醫(yī)藥組合物和使用所述化合物治療癌癥的方法。
【專利說明】抑制有絲分裂的化合物
[0001]本申請是申請日為2007年11月14日，申請?zhí)枮?00780042383.7，發(fā)明名稱為“抑制有絲分裂的化合物”的申請的分案申請。
_2] 優(yōu)先權
[0003]本申請主張2006年11月16日申請的美國臨時專利申請案第60 / 859，340號的優(yōu)先權，該案全文以引用的方式并入本文中。
【技術領域】
[0004]本發(fā)明涉及治療癌癥的化合物和方法。具體來說，本發(fā)明提供抑制極光(Aurora)激酶的化合物、包含所述化合物的醫(yī)藥組合物和使用所述化合物治療癌癥的方法。
【背景技術】
[0005]據(jù)美國癌癥學會(American Cancer Society)估計,2004年有140萬美國人被新確診患有癌癥并且有約56萬受害者死于該病。盡管醫(yī)學進步已提高了癌癥存活率，但持續(xù)存在對新穎和更有效治療的需要。
[0006]癌癥特征為不受控制的細胞繁殖。有絲分裂是細胞周期的一個階段，期間發(fā)生一系列確保染色體分離進入兩個子細胞的保真性的復雜事件。目前的數(shù)種癌癥療法(包括紫杉燒(taxane)和長春花屬生物堿(vinca alkaloid))用以抑制有絲分裂機制。有絲分裂進程主要是通過蛋白水解和通過有絲分裂激酶所介導的磷酸化作用來調控。極光激酶家族成員(例如極光A、極光B、極光C)經(jīng)由調節(jié)中心體分離、紡錘體動力學、紡錘體組裝檢查點、染色體排列和細胞質分裂來調控有絲分裂進程(杜戴爾特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene), 21:6175(2002);貝爾尼克(Berdnik)等人，當代生物學(Curr.Biol.),12:640(2002))。在數(shù)種腫瘤類型`(包括那些結腸癌和乳癌)中極光激酶的過度表達和/或擴增與腫瘤形成相關(沃納(Warner)等人,分子腫瘤療法(Mol.Cancer Ther.),2 =589(2003);比斯科夫(Bischoff)等人，歐洲分子生物學組織(EMBO)，17:3062 (1998)；森(Sen)等人，癌癥研究(CancerRes.), 94: 1320 (2002)) 0此外，抑制腫瘤細胞中的極光激酶致使有絲分裂停滯和細胞凋亡，暗示這些激酶是癌癥療法的重要靶點(迪茨費德(Ditchfield)，細胞生物學雜志(J.Cell Biol.)，161:267 (2003);哈林頓(Harrington)等人，自然醫(yī)學(Nature Med.)，I (2004))。假設有絲分裂在幾乎所有惡性疾病的進程中起主要作用，則預期極光激酶抑制劑在整個人類腫瘤的廣泛范圍中具有應用性。因此對新穎極光激酶抑制劑存在需要。

【發(fā)明內容】

[0007]克萊本(Claiborne)等人的國際專利公開案W005 / 111039揭示具有極光激酶抑制活性的嘧啶并苯并氮雜卓化合物。本
【發(fā)明者】目前已發(fā)現(xiàn)具有出乎意料優(yōu)越的針對極光激酶A的效能的嘧啶并苯并氮雜卓化合物。所主張的化合物適用于活體外和活體內抑制極光激酶A活性，并且特別適用于治療各種細胞增殖性疾病。[0008]因此，在一方面，本發(fā)明提供式(I)所表示的化合物:
[0009]
HO
ZiC0


HN
[0010]或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中:
[0011]Ra選自由C1^脂族基、C1^3氟脂族基、-R1、-T-R1,-R2和-T-R2組成的群組；
[0012]T為任選經(jīng)氟取代的CV3亞烷基鏈；
[0013]R1為任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基；
[0014]R2 選自由鹵基、-C = C-R3、-CH=CH-R3、-N(R4)JP -OR5 組成的群組；
[0015]R3為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；
[0016]各R4獨立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或者同一氮原子上的兩個R4連同氮原子一起形成除氮原子以外具有0-2個選自N、0和S的環(huán)雜原子的任選取代的5至6元雜芳基或4至8元雜環(huán)基環(huán)；
[0017]R5為氫或任選取代 的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；并且
[0018]Rb 選自由氟、氯、-CH3> -CF3> -OH、-OCH3> -OCF3> -OCH2CH3 和-OCH2CF3 組成的群組。
[0019]在一些實施例中，R1為任選經(jīng)一個或兩個獨立地選自由鹵基、C1^3脂族基和Cu氟脂族基組成的群組的取代基取代的5或6元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。在某些實施例中，R1為任選經(jīng)一個或兩個獨立地選自由鹵基、Cu脂族基和Cu氟脂族基組成的群組的取代基取代的苯基、呋喃基、吡咯烷基或噻吩基環(huán)。
[0020]在一些實施例中，R3為氫、CV3脂族基、C1^3氟脂族基或-CH2-0CH3。
[0021]在一些實施例中，R5為氫、CV3脂族基或Cu氟脂族基。
[0022]在某些實施例中，Ra為鹵基、CV3脂族基、C1^3氟脂族基、-OH、-0 (C1^3脂族基)、-0(0^3氟脂族基)、-C = C-R3, -CH=CH-R3,或任選取代的吡咯烷基、噻吩基、呋喃基或苯環(huán)，其中R3為氫、CV3脂族基、Cu氟脂族基或-CH2-0CH3。在某些特定實施例中，Ra選自由下列各基團組成的群組:氯、氟、Ci_3脂族基、Cp3氟脂族基、-0CH3、-0CF3、-C = C-H>-C = C-CH3、-C = C-CH2OCH3、-CH=CH2、-CH=CHCH3、N-甲基吡咯烷基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基和甲苯基。
[0023]表1展示式⑴化合物的特定實例。
[0024]表1.極光激酶抑制劑
[0025]
【權利要求】
1.一種式⑴的化合物:
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1為任選經(jīng)一個或兩個獨立地選自由鹵基、CV3脂族基和Cu氟脂族基組成的群組的取代基取代的5或6元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中Ra為鹵基、CV3脂族基、CV3氟脂族基、-OH、-0 ((V3 脂族基)、-0 ((V3 氟脂族基)或-C E C-R3, -CH = CH-R3，其中 R3 為氫、C1^3脂族基、CV3氟脂族基或-CH2-OCH3 ;或者Ra為任選經(jīng)一個或兩個獨立地選自由鹵基、C1^3脂族基和Cu氣脂族基組成的群組的取代基取代的苯基、咲喃基、批略烷基或唾吩基環(huán)。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中1^選自由下列各基團組成的群組:氯、氟、CV3脂族基、C1^3 氟脂族基、-OCH3、-OCF3、-C = C-H、-C = C-CH3、-C = C-CH2OCH3、-CH = CH2、-CH=CHCH3> N-甲基吡咯烷基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基和甲苯基。
5.一種化合物，其為4-{[9-乙炔基-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
6.一種化合物，其為4- {[7- (2-氟-6-甲氧苯基)-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
7.一種化合物，其為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
8.一種化合物，其為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉。
9.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物。
10.一種抑制細胞中極光(Aurora)激酶活性的方法，其包含使需要抑制極光激酶的細胞與根據(jù)權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物接觸。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述極光激酶為極光激酶A。
12.一種根據(jù)權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物的用途，其用于制備治療有需要的患者中極光激酶介導的病癥的藥物。
13.根據(jù)權利要求12所述的用途，其中所述極光激酶介導的病癥為癌癥。
14.根據(jù)權利要求13所述的用途，其中所述癌癥選自由結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌組成的群組。
15.根據(jù)權利要求14所述的用途，其中所述癌癥選自由乳癌、結腸直腸癌和胰腺癌組成的群組。
【文檔編號】C07D487/04GK103483343SQ201310367332
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2007年11月14日 優(yōu)先權日:2006年11月16日
【發(fā)明者】克里斯托弗·F·克萊本, 托德·B·塞爾斯, 斯蒂芬·G·斯特勞德 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司