一種非激素抗炎藥中間體的加工工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，該工藝是以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮還原酶、三乙醇胺緩沖液、異丙醇和甲苯為原料，加入輔因子水溶液反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)水和乙醇結(jié)晶處理得到目標(biāo)產(chǎn)品，本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，成本低，產(chǎn)品純度高，化學(xué)反應(yīng)中產(chǎn)生的污染基本為零。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種非激素抗炎藥中間體的加工工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_(3_羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]2-(3-⑶-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_(3_羥基)丙基)苯甲酸甲酯是國(guó)際上首選控制哮喘病的非激素抗炎藥孟魯斯特鈉的最重要的中間體，其分子式為:C28H22C1N03，分子量為:455.93，CAS號(hào)為:133791-17_0。該藥品為美國(guó)MERCK公司發(fā)明，并向全球申請(qǐng)了孟魯斯特鈉藥品生產(chǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，保護(hù)期至2012年為止。在我國(guó)經(jīng)進(jìn)口分裝后的名稱(chēng)為“順爾寧”。隨著該藥品專(zhuān)利保護(hù)期結(jié)束時(shí)間的到來(lái)，世界各國(guó)(如印度MATKIX公司、以色列ZAMBOO公司等)爭(zhēng)先把該藥物作為開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的首選重要產(chǎn)品。該抗哮喘藥物的前景十分誘人。
[0003]目前，在孟魯斯特鈉藥品合成工藝中的化合物2-(3- (S) - (3- (2- (7_氯_2_喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯主要采用硼氫化鈉、三氯化硼和菔烯在四氫呋喃中進(jìn)行的手性還原。收率在55%左右，含量為97-98%。此工藝的不足之處在于硼氫化鈉、三氯化硼和菔烯合成手性還原劑的成本相當(dāng)?shù)母?，收率低，產(chǎn)品的品質(zhì)低，加大了藥物孟魯斯特鈉的后續(xù)提純的成本，限制了藥物合成發(fā)展空間。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種工藝簡(jiǎn)單、成本低、產(chǎn)品純度高、基本無(wú)污染的2-(3-(S) - (3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的生物發(fā)酵加工工藝。
[0005]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其創(chuàng)新點(diǎn)在于:以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-擬基)丙基)苯甲酸甲酯、酮還原酶、三乙醇胺緩沖液、異丙醇和甲苯為原料，加入輔因子水溶液反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)水和乙醇結(jié)晶處理得到目標(biāo)產(chǎn)品，反應(yīng)方程式為:
【權(quán)利要求】
1.一種2-(3-(S) - (3-(2-(7-氣-2-喧琳基)乙烯基)苯基)_ (3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-擬基)丙基)苯甲酸甲酯、酮還原酶、三乙醇胺緩沖液、異丙醇和甲苯為原料，加入輔因子水溶液反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)水和乙醇結(jié)晶處理得到目標(biāo)產(chǎn)品，反應(yīng)方程式為:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮還原酶、三乙醇胺緩沖液、異丙醇和甲苯的質(zhì)量比為8~10:0.2~0.4:20~25:30~40:5~8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述輔因子水溶液分四次加入，首先加入輔因子水溶液，升溫至42~48°C，在磁力攪拌下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)6h后補(bǔ)加輔因子水溶液，反應(yīng)22h后再補(bǔ)加輔因子水溶液,反應(yīng)29h后再補(bǔ)加一次輔因子水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述輔因子水溶液為NADP-Na，濃度為50 g/Lo
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:反應(yīng)到40~46h開(kāi)始取樣，46~50h反應(yīng)完全，檢測(cè)完全后進(jìn)行下步處理。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:反應(yīng)完全后，反應(yīng)液真空低溫蒸掉有機(jī)溶劑，冷卻過(guò)濾離心，烘干，得粗品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述水和乙醇結(jié)晶處理步驟為:取粗品，加入乙醇，邊攪拌邊升溫至45~55°C，溶解清澈透明，加入活性碳，保溫在45~55°C攪拌，趁熱過(guò)濾；濾液中加入水，攪拌降溫至15~25°C，析出產(chǎn)品，繼續(xù)攪拌，過(guò)濾，濾餅離心烘干，得純品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述粗品和乙醇的質(zhì)量比為1:4 ~8。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述粗品和活性炭的質(zhì)量比1:0.01 ~0.05。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述濾液和水的體積比為.1:0.01 ~0.05。
【文檔編號(hào)】C07D215/18GK103554016SQ201310371568
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月23日
【發(fā)明者】孫友璋, 錢(qián)燦明 申請(qǐng)人:南通正達(dá)農(nóng)化有限公司