哌甲酯、右哌甲酯的制備方法、其中間體及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了哌甲酯、右哌甲酯的制備方法、其中間體及制備方法。本發(fā)明提供了一種哌甲酯的制備方法，其為如下任一方法：方法1，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物4與氨基脫保護試劑進行脫除氨基保護基的反應(yīng)，得到哌甲酯5即可；方法2，其包括以下步驟：在堿的作用下，將化合物11進行分子內(nèi)親核取代反應(yīng)得到哌甲酯5即可；方法3，其包括以下步驟：在密閉體系中，溶劑中，鈀碳或者氫氧化鈀碳催化的條件下，將化合物9與氫氣進行反應(yīng)，得到哌甲酯5即可。本發(fā)明的合成方法，步驟較短，原料廉價易得，產(chǎn)品收率高，手性純度好，生產(chǎn)成本低，原子經(jīng)濟性好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】脈甲酯、右脈甲酯的制備方法、其中間體及制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 哌甲酯、右哌甲酯的制備方法、其中間體及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 哌甲酯（Methylphenidate)，又稱利他林（Ritalin)，是一種人工合成藥，其化學(xué) 結(jié)構(gòu)與交感胺類藥物苯丙胺相似，具有興奮精神、減輕疲乏、活躍情緒、消除困意及緩解抑 郁癥狀的作用。
[0003] 哌甲酯類化合物是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，其藥用價值卻主要在于治療兒 童注意力缺乏或者多動綜合征（Attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD)。 (Deutsch, Η. M. ;Shi,Q. ; Gruszecka-Kowalik, Ε. ; Schweri, Μ. Μ. Journal of Medicinal Chemistryl996, 39, 1201.)此外也有報道哌甲酯的某些衍生物可以有效治療注意力障礙以 及其他一些神經(jīng)疾病。（Jerome B. Zeldis, H.F·，Vikram Khetani US64861772001.)
[0004] 哌甲酯類化合物分子內(nèi)含有2個手性中心，因此存在4種異構(gòu)體（1-4)
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種脈甲醋5的制備方法，其特征在于為如下任一方法： 方法1，其包括W下步驟：在溶劑中，將化合物4與氨基脫保護試劑進行脫除氨基保護 基的反應(yīng)，得到脈甲醋5即可；
方法2,其包括W下步驟：在堿的作用下，將化合物11進行分子內(nèi)親核取代反應(yīng)得到脈 甲醋5即可；
方法3,其包括W下步驟：在密閉體系中，溶劑中，把碳或者氨氧化把碳催化的條件下， 將化合物9與氨氣進行反應(yīng)，得到脈甲醋5即可；
2. 如權(quán)利要求1所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備脈甲醋5的方法1 中，所述的溶劑為團代姪類溶劑、醇類溶劑和醋類溶劑中的一種或多種；所述的氨基脫保護 試劑為把碳與氨氣組合試劑、甲賴酸、H氣己酸和H氣甲賴酸中的一種或多種；所述的氨基 脫保護試劑與所述的化合物4的摩爾比為1:1?20:1 ;所述的脫除氨基保護基的反應(yīng)的溫 度為(TC?4(TC ; 在制備脈甲醋5的方法1中，當采用把碳與氨氣組合試劑做氨基脫保護試劑時，所述的 把碳與所述的化合物4的質(zhì)量比為0. 01:1?0. 5:1 ;所述的脫除氨基保護基的反應(yīng)的壓強 為 0. IMPa ?IMPa。
3. 如權(quán)利要求2所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備脈甲醋5的方法1 中，所述的化合物4采用下述任一方法制備： 方法一，其包括W下步驟：在溶劑中，在堿的作用下，將化合物9進行分子內(nèi)親核取代 反應(yīng)，得到化合物4;


方法二，其包括W下步驟：在溶劑中，將化合物12與H氣化測己離和H己基娃焼進行 反應(yīng)，得到化合物4;
再按照權(quán)利要求1所述的方法1制備脈甲醋5即可。
4. 如權(quán)利要求3所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備化合物4的方法一 中，所述的溶劑為離類溶劑、團代姪類溶劑、亞諷類溶劑、膳類溶劑、芳姪類溶劑和醜胺類 溶劑中的一種或多種；所述的堿為無機堿；所述的無機堿為氨化軸、碳酸鐘、叔下醇鐘、碳 酸飽、氣化飽、甲醇軸和碳酸軸中的一種或多種；所述的堿與所述的化合物9的摩爾比為 1:1?5:1 ;所述的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)的溫度為0C?4(TC。
5. 如權(quán)利要求1或4所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備化合物4的方 法一中，或者制備脈甲醋5的方法3中，所述的化合物9采用下述方法制備；在溶劑中，堿存 在的條件下，將化合物3與甲基賴醜氯進行醋化反應(yīng)，得到化合物9 ;
再按照權(quán)利要求3所述的制備化合物4的方法一，制得脈甲醋5 ;或者權(quán)利要求1所述 的制備脈甲醋5的方法3,制得脈甲醋5即可。
6. 如權(quán)利要求5所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備化合物9的方法中， 所述的溶劑為團代姪類溶劑、醋類溶劑、離類溶劑、芳姪類溶劑和麗類溶劑中的一種或多 種；所述的堿為有機堿；所述的有機堿為H己胺、二異丙基己胺和化巧中的一種或多種；所 述的堿與所述的化合物3的摩爾比為1:1?5:1 ;所述的甲賴醜氯與所述的化合物3的摩 爾比為1:1?5:1 ;所述的醋化反應(yīng)的溫度為0°C?4(TC ; 和/或， 制備化合物9的方法在催化劑存在的條件下進行，所述的催化劑為4-二甲氨基化巧； 和/或， 制得化合物9之后，不經(jīng)進一步純化直接進行制備化合物4的反應(yīng)。
7. 如權(quán)利要求3所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于： 在制備化合物4的方法二中，所述的溶劑為膳類溶劑；

所述的H氣化測己離與所述的化合物12的摩爾比為1:1?5:1，所述的H己基娃焼與 所述的化合物12的摩爾比為1:1?5:1 ;所述的反應(yīng)的溫度為0C?3(TC ; 和/或， 制備化合物4的方法二在吸水劑存在的條件下進行，所述的吸水劑為分子篩或無水硫 酸鎮(zhèn)。
8. 如權(quán)利要求3所述的脈甲醋的制備方法，其特征在于；在制備化合物4的方法二中， 所述的化合物12通過下述方法制備；在溶劑中，氧化劑的作用下，將化合物3進行氧化反 應(yīng)，得到化合物12 ;
再按照權(quán)利要求3所述的制備化合物4的方法二，制得脈甲醋5即可。
9. 如權(quán)利要求8所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于： 在制備化合物12的方法中，所述的溶劑為團代姪類溶劑；所述的氧化劑為氯鉛酸化巧 唆鹽或重鉛酸化巧鹽；所述的氧化劑與所述的化合物3的摩爾比為1:1?5:1 ;所述的氧化 反應(yīng)的溫度為(TC?4(TC ; 和/或， 制得化合物12后，不經(jīng)進一步純化，直接進行制備化合物4的反應(yīng)。
10. 如權(quán)利要求1所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于： 在制備脈甲醋5的方法2中，所述的溶劑為醋類溶劑和/或團代姪類溶劑；所述的堿為 無機堿；所述的無機堿為氨氧化軸和/或氨氧化鐘；所述的堿與所述的化合物11的摩爾比 為1:1?5:1 ;所述的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)的溫度為0°C?4(TC。
11. 如權(quán)利要求10所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備脈甲醋5的方法 2中所述的化合物11通過W下方法制備：在溶劑中，將化合物10與氯化試劑進行親核取代 反應(yīng)，得到化合物11 ;
再按照權(quán)利要求1所述的方法2制得脈甲醋5即可。
12. 如權(quán)利要求11所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備化合物11的方法 中，所述的溶劑為醋類溶劑和/或團代姪類溶劑；所述的氯化試劑為二氯亞諷、草醜氯或H 氯氧磯；所述的氯化試劑與所述的化合物10的摩爾比為1:1?5:1 ;所述的親核取代反應(yīng) 的溫度為(TC?4(TC。
13. 如權(quán)利要求12所述的脈甲醋的制備方法，其特征在于；在制備化合物11的方法 中，所述的化合物10采用下述方法制備；在密閉體系中，把碳或氨氧化把碳催化的條件下，

將化合物3與氨氣進行還原反應(yīng)，得到化合物10 ;
再按照權(quán)利要求11所述的方法制得脈甲醋5即可。
14. 如權(quán)利要求13所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備化合物10的方 法中，所述的溶劑為醇類溶劑；所述的把碳或氨氧化把碳與所述的化合物3的質(zhì)量比值為 0. 01?0. 3,所述的還原反應(yīng)的溫度為0°C?4(TC ;所述的還原反應(yīng)的壓強為0. IMPa? IMPa ； 和/或， 在制備化合物10的方法中，制得化合物10后不經(jīng)進一步純化，直接進行制備化合物11 的反應(yīng)。
15. 如權(quán)利要求1所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備脈甲醋5的方法3 中，所述的溶劑為醇類溶劑；所述的把碳的質(zhì)量或氨氧化把碳的質(zhì)量與所述的化合物9的 質(zhì)量比值為0. 01?0. 3 ;所述的反應(yīng)的溫度為0C?4(TC;所述的反應(yīng)的壓強為0. 1M化? lMPa〇
16. 如權(quán)利要求5、6、8、9、13或14所述的脈甲醋的制備方法，其特征在于：在制備化合 物9、10或12的方法中，所述的化合物3采用下述方法制備；在溶劑中，路易斯酸催化的條 件下，將化合物2與娃基醇離6進行親核取代反應(yīng)，得到化合物3 ;
再按照權(quán)利要求5、6、8、9、13或14所述的方法制得脈甲醋5即可。
17. 如權(quán)利要求16所述的脈甲醋5的制備方法，其特征在于；在制備化合物3的方法 中，所述的溶劑為團代姪類溶劑、膳類溶劑、芳姪類溶劑和離類溶劑中的一種或多種；所述 的路易斯酸為H氣甲賴酸H甲基娃醋、H氣甲賴酸、H甲基氯化娃-氯酸銀或氯化錫-氯酸 銀；所述的化合物2與所述的路易斯酸的摩爾比為50:1?100:1 ;所述的娃基醇離6與所 述的化合物2的摩爾比為1:1?10:1 ;所述的親核取代反應(yīng)的溫度為0C?4(TC。
18. -種化合物3的制備方法，其特征在于包括W下步驟：在溶劑中，路易斯酸催化的 條件下，將化合物2與娃基醇離6進行親核取代反應(yīng)，得到化合物3即可；


其中，反應(yīng)條件如權(quán)利要求16或17所述。
19. 一種化合物4的制備方法，其特征在于為下述任一方法；方法一、在溶劑中，在堿的 作用下，將化合物9進行分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，得到化合物4即可；
方法二、在溶劑中，將化合物12與H氣化測己離和H己基娃焼進行反應(yīng)，得到化合物4 即可；
其中，反應(yīng)條件如權(quán)利要求3、4、5、6、7、8、9、16或17所述。
20. -種化合物9的制備方法，其特征在于包括W下步驟：在溶劑中，堿存在的條件下， 將化合物3與甲基賴醜氯進行醋化反應(yīng)，得到化合物9即可；
其中，反應(yīng)條件如權(quán)利要求5、6、16或17所述。
21. -種化合物10的制備方法，其特征在于包括W下步驟；在密閉體系中，把碳或氨氧 化把碳催化的條件下，將化合物3與氨氣進行還原反應(yīng)，得到化合物10即可；
其中，反應(yīng)條件如權(quán)利要求13、14、16或17所述。
22. -種化合物11的制備方法，其特征在于包括W下步驟：在溶劑中，將化合物10與 氯化試劑進行親核取代反應(yīng)，得到化合物11即可；



其中，反應(yīng)條件如權(quán)利要求11、12、13、14、16或17所述。
23. -種化合物12的制備方法，其特征在于包括W下步驟：在溶劑中，氧化劑的作用 下，將化合物3進行氧化反應(yīng)，得到化合物12即可；
其中，反應(yīng)條件如權(quán)利要求8、9、16或17所述。
24. -種右脈甲醋的制備方法，其特征在于包括W下步驟：步驟1)在溶劑中，堿存在的 條件下，將脈甲醋5進行差向異構(gòu)化反應(yīng)，得到cQ-蘇型脈甲醋；所述的溶劑為水，或者水與 醇類溶劑形成的混合溶劑； 步驟2)將步驟1)制得的cQ-蘇型-脈甲醋與右旋二苯甲醜酒石酸進行成鹽反應(yīng)，結(jié) 晶拆分，得到右脈甲醋的右旋二苯甲醜酒石酸鹽； 步驟3)在溶劑中，將步驟2)制得的右脈甲醋的右旋二苯甲醜酒石酸鹽與堿進行中和 反應(yīng)，得到右脈甲醋即可；
步驟1)中，所述的水與醇類溶劑形成的混合溶劑中，所述的醇類溶劑為甲醇；所述的 堿為無機堿；所述的無機堿為氨氧化鐘和/或氨氧化軸；所述的堿與所述的脈甲醋5的摩 爾比為1:1?20:1;所述的差向異構(gòu)化反應(yīng)的溫度為4(Tc?iicrc。
25. 如權(quán)利要求24所述的右脈甲醋的制備方法，其特征在于：步驟1)中，所述的堿W 水溶液的形式參與反應(yīng)，且堿的水溶液的質(zhì)量百分濃度為10%?95% ;所述的質(zhì)量百分濃度 是指堿的質(zhì)量占堿的水溶液的總質(zhì)量的百分比。
26. 如權(quán)利要求24或25所述的右脈甲醋的制備方法，其特征在于；所述的脈甲醋5按 照權(quán)利要求1?17任一項所述的方法制備； 和/或， 在制備右脈甲醋的步驟1)中，當所述的堿W其水溶液的形式參與反應(yīng)時，堿的水溶液 的質(zhì)量百分濃度為10%?60%。
27. -種化合物3、化合物9、化合物10、化合物11或化合物12,其結(jié)構(gòu)式如下：

【文檔編號】C07C227/16GK104418797SQ201310377159
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月26日
【發(fā)明者】柏旭, 張躍偉, 陳曉冬, 陳元暉, 沈競康, 吳昊, 劉學(xué)軍, 劉建朝 申請人:上海醫(yī)藥集團股份有限公司, 吉林大學(xué)