抗霉素類似物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗霉素類似物及其制備方法和用途，具體地公開了一類新型的抗霉素類似物，其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ或式Ⅱ所示，式中，R1、R2和R3同說明書中所定義。本發(fā)明還公開了該抗霉素類似物的制備方法和用途。本發(fā)明的抗霉素類似物的抗真菌活性提高了1倍，而細(xì)胞毒性提高了66倍。
【專利說明】抗霉素類似物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物技術(shù)工程領(lǐng)域，具體地涉及使用鏈霉菌重組菌株AL2110,通過前 體喂養(yǎng)發(fā)酵制備脫?；姑顾仡愃莆?，以及在酰基轉(zhuǎn)移酶AntB的存在下制備抗霉素類似 物的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 抗霉素是九元環(huán)二內(nèi)酯類抗生素，其九元環(huán)上通過酰胺鍵連接3-甲酰胺基水楊 酸，和兩個具有多種變化的取代基團R 1和R2。目前所報道的抗霉素類似物根據(jù)R1和R2基 團的不同組合已有44種。它們都是由鏈霉菌產(chǎn)生，并具有廣譜的抗真菌活性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋 亡的活性。目前抗霉素主要有兩個用途，首先在生命科學(xué)研究中被作為工具藥物用來抑制 線粒體呼吸鏈電子傳遞，另外在漁業(yè)生產(chǎn)中被用來特異性的清除有害魚類。
[0003] 但是由于抗霉素天然組分復(fù)雜，化學(xué)性質(zhì)相似，從產(chǎn)生菌中分離得到單一組分困 難，因而目前人們通常將多種抗霉素組分的混合物進行使用，因此缺乏對于抗霉素單一組 分生物學(xué)活性的認(rèn)識。另外由于抗霉素結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，采用化學(xué)合成的方法來生產(chǎn)其類似 物操作繁瑣，而且產(chǎn)率低下。因而對于抗霉素單一組分生物學(xué)活性的發(fā)掘和篩選受到了嚴(yán) 重的阻礙。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一類更高活性的抗霉素類似物，以及提供所述抗霉素類似 物的制備方法和用途。
[0005] 本發(fā)明第一方面提供了一種抗霉素類似物，其結(jié)構(gòu)如式I或式II所示：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種抗霉素類似物，其結(jié)構(gòu)如式I或式II所示：
式中， Ri選自；取代或未取代的。_1。焼基、-Ci_i。亞焼基-C S CH，其中，所述的"取代"指基團 中一個或多個H被選自下組的取代基所取代；團原子、苯基、Ce_8環(huán)焼基； 尺2為-C0-R4、-C0-CH=CH-Rs或-C0-CH=C-ReR7,式中，R4選自；苯基、化巧基、取代或未取 代的。_1。焼基，其中，所述的"取代"指基團中一個或多個H被選自下組的取代基所取代：團 原子、苯基、輕基、駿基、己快基化選自；苯基、取代或未取代的。_1。焼基，其中，所述的"取 代"指基團中一個或多個H被選自下組的取代基所取代；團原子、苯基、輕基、駿基、己快基； Re、R7各自獨立地為。_1。焼基； Rs為H或團原子； 附加條件是，所述抗霉素類似物不包括下列化合物：
2. 如權(quán)利要求1所述的抗霉素類似物，其特征在于，所述Ri選自；取代或未取代的 焼基、-Ci_e亞焼基-C S CH，其中，所述的"取代"指基團中一個或多個H被選自下組的取代 基所取代：團原子、苯基、Ce_8環(huán)焼基。
3. 如權(quán)利要求1所述的抗霉素類似物，其特征在于，所述R2為-CO-R4、-C〇-CH=CH-Rs

或-C0-CH=C-ReR7 ; 式中，R4選自：苯基、化巧基、Ci_8焼基、取代的Cw焼基，其中，所述的"取代"指基團中 一個或多個H被選自下組的取代基所取代；氣原子、苯基、輕基、駿基、己快基； 咕選自：苯基、Ci_8焼基、取代的焼基，其中，所述的"取代"指基團中一個或多個H 被選自下組的取代基所取代：氣原子、苯基、輕基、駿基、己快基； Re、R7各自獨立地為焼基。
4. 一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括： 如權(quán)利要求1所述的抗霉素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽；W及 藥學(xué)上可接受的載體。
5. 如權(quán)利要求1所述的抗霉素類似物的用途，其特征在于，用于制備： (a)抗菌的組合物； 化）抑制微生物生長的組合物； (C)細(xì)胞生物學(xué)工具的藥物；或 (d)抗癌藥物。
6. -種體外非治療性地抑制微生物生長或者殺滅微生物的方法，其特征在于，包括步 驟；在需要處理的場所施用權(quán)利要求1所述的抗霉素類似物或權(quán)利要求4所述的藥物組合 物。
7. -種用于制備權(quán)利要求1所述抗霉素類似物的中間體，其特征在于，所述中間體如 式III或式IV所示：
式中，Ri和Rs同權(quán)利要求1中所定義， 附加條件是，所述中間體不包括下列化合物：
8. -種用于生產(chǎn)權(quán)利要求7所述中間體的鏈霉菌（S化巧tomyces sp.)突變菌株，其特 征在于，所述菌株中的抗霉素生物合成基因簇中的醜基轉(zhuǎn)移酶基因an巧敲除或失活。
9. 如權(quán)利要求7所述的中間體的制備方法，其特征在于，包括步驟： (a)在合適表達條件下，在式W所示的化合物和6-氣色氨酸的存在或不存在下，培養(yǎng) 權(quán)利要求8所述的鏈霉菌（Streptomyces sp.)突變菌株，從而產(chǎn)生權(quán)利要求7所述的中間

體， Ri-COOH 式 vn 式中，Ri同權(quán)利要求1中所定義； 化）從發(fā)酵產(chǎn)物中分離出所述的中間體。
10.如權(quán)利要求1所述的抗霉素類似物的制備方法，其特征在于，包括步驟： 在醜基轉(zhuǎn)移酶An巧的存在下，將式V所示的化合物與權(quán)利要求8所述的中間體進行反 應(yīng)，從而得到權(quán)利要求1所述的抗霉素類似物， CoA-S-R^ 式 V 式中，馬同權(quán)利要求1中所定義。
【文檔編號】C07D321/00GK104418833SQ201310380322
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月27日
【發(fā)明者】劉 文, 閆巖 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所