一種制備手性哌啶酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備手性哌啶酮的方法。該方法，包括如下步驟：將式II所示金雞納生物堿催化劑和有機堿溶于有機溶劑中后，再加入式III所示醛亞胺和式IV所示不飽和酰氯化合物混勻進行環(huán)加成反應(yīng)，得到式I所示化合物。該方法工藝簡便、產(chǎn)率高且可以克級制備，更重要的是可以同時得到各種位置取代的且具有不同取代基的哌啶酮，且均具有優(yōu)秀的對映選擇性（最高達99%ee），具有重要的應(yīng)用價值。
【專利說明】一種制備手性哌啶酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物中間體關(guān)鍵骨架合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備手性哌啶酮的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2001年，美國化學(xué)家莎普利斯和諾爾斯與日本化學(xué)家野依良治教授共享了諾貝爾化學(xué)獎，用來表彰他們在發(fā)展催化手性和不對稱合成的新方法技術(shù)及其應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)研究領(lǐng)域中的開創(chuàng)性貢獻。在20世紀(jì)有機化學(xué)的發(fā)展中，最重要的突破之一是催化手性以及不對稱合成的研究成功。眾所周知，生物體對手性是可以識別的，同樣的話，藥物分子的活性也與其具體的構(gòu)型相關(guān)。而絕大多數(shù)藥物又都是手性分子，并且藥物分子必須與細胞內(nèi)的受體相匹配，在某些情況下，另外一個對映異構(gòu)體可能是有害的。20世紀(jì)60年代初期，鎮(zhèn)靜藥反應(yīng)停曾被用于減輕孕婦早期的惡心感，但是該藥也會引發(fā)嬰兒的四肢畸形，這個慘劇也就更加有力地說明了這一點。因此，美國以及歐洲藥監(jiān)局要求所有含手性的藥物必須得到單一對映體才能上市。
[0003]手性藥物的高對映選擇性合成在化學(xué)、化工、生物以及醫(yī)藥領(lǐng)域均受到廣泛關(guān)注。手性哌啶、哌啶酮、哌啶醇以及哌啶酸衍生物是一類重要的雜環(huán)類化合物，他們具有獨特的生理和 藥理活性，受到科學(xué)家的青睞。帕羅西汀(paxil/seroxat)是一種抗抑郁的成品藥物，其結(jié)構(gòu)中就包含一個手性的哌唳結(jié)構(gòu)單元(S.Brandau, A.Landa, J.Franz en, M.Marigo, K.A.Jorgensen, Angw.Chem.1nt.Ed.2006, 45, 4305)。而大量天然產(chǎn)物中同樣含有哌唳或哌唳酮這樣的子結(jié)構(gòu)，例如生物堿類的天然產(chǎn)物adalinine (S.G..Davies, P.M.Roberts, A.D.Smith, Org.Biomol.Chem.2007, 5, 1405)。已得到廣泛使用的抗痕疾藥物L(fēng)ariam (mefloquine)中非常關(guān)鍵的子結(jié)構(gòu)則是哌唳醇結(jié)構(gòu)單元(J.Ding, D.G.Hall, Angw.Chem.1nt.Ed.2013, DO1:10.1002/anie.201303931)。哌啶酸是一種重要的環(huán)狀非天然氨基酸，它廣泛存在于植物和真菌中，并廣泛用于制備手性藥物(A.A.Cant, A.Sutherland, Synthesis, 2012, 44，1935)。例如新一代局麻藥羅哌卡因(Ropivacaine)、抗精神病藥物硫利噠嗪(Thioridazine)、免疫抑制劑雷帕霉素(Rapamycin)以及抗腫瘤抗生素(Sandramycin)等
均是以哌啶酸或其衍生物為主要原料制備。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式I所示化合物的方法，包括如下步驟: 將式II所示金雞納生物堿催化劑和有機堿溶于有機溶劑中后，再加入式III所示醛亞胺和式IV所示不飽和酰氯化合物混勻進行環(huán)加成反應(yīng)，得到式I所示化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述式1-式IV中，芳基為苯基或萘基； 所述含有取代基的芳基為對溴苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、3，4- 二甲基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、3，5- 二甲基苯基或3，5- 二甲氧基苯基； 所述雜芳基選自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基； 所述含有取代基的雜芳基為5-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基或5-甲基-2-噻吩基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述有機堿選自1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、三乙胺、二乙胺和N，N-二異丙基乙胺中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于:所述式II所示金雞納生物堿催化劑與有機堿、式III所示醛 亞胺與式IV所示不飽和酰氯化合物的投料摩爾比為0.001-1:1-50:1-20:1-100，具體為 0.01-0.5:2_10:1:1_50，更具體為 0.1:4:1:2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于:所述有機溶劑均選自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和N，N- 二甲基甲酰胺中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述環(huán)加成反應(yīng)步驟中，溫度為_80°C至室溫； 時間為3-48小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法在，其特征在于:所述環(huán)加成反應(yīng)步驟中，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為3-24小時；或， 反應(yīng)溫度為_10°C,反應(yīng)時間為6-24小時；或， 反應(yīng)溫度為_40°C,反應(yīng)時間為16-26小時,具體為24小時；或， 反應(yīng)溫度為-80至-78°C，反應(yīng)時間為24-48小時。
【文檔編號】C07D211/96GK103467227SQ201310384399
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月29日
【發(fā)明者】葉松, 賈文強 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所