一種高純度卡巴他賽中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及化合物(2α，5β，7β，10β，13α)-4-(乙酰氧基)-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2--[2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙?；鶀氧基)-1，7，10-三甲氧基-9-氧代-5，20-環(huán)氧-11-烯-2-基苯甲酸酯(化合物Ⅱ，即“7，10，13-三甲氧基-10-DAB”)。本發(fā)明還涉及高純度(2α，5β，7β，10β，13α)-4-(乙酰氧基)-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2--[2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羥基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-環(huán)氧-11-烯-2-基苯甲酸酯(化合物1)的制備方法，所述制備方法包括硅膠色譜柱層析和重結(jié)晶的步驟，通過所述制備方法制得的化合物I中所含雜質(zhì)化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的含量顯著降低。所述化合物I、Ⅲ可用于制備抗癌藥卡巴他賽。
【專利說明】一種高純度卡巴他賽中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及高純度卡巴他賽中間體，即(2α，5β，7 β , 10 β , 13 α ) -4-(乙酸氧基)-13- ({(2R, 3S) -3_[(叔丁氧基擬基)氛基]-2 — [2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羥基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-環(huán)氧-11-烯-2-基苯甲酸酯(化合物I)的制備方法，以及制備過程中涉及化合物II的結(jié)構(gòu)確認。
【背景技術(shù)】
[0002]卡巴他賽由Sanof1-Aventis公司開發(fā)，其化合物專利ZL96192886.7的申請日為1996年3月25日，并于2005年8月3日得到了授權(quán)。2010年6月，卡巴他賽獲得美國FDA
批準上市。其結(jié)構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)式如式(I)的化合物(2 α，5 β，7 β，10 β，13 α ) -4-(乙酰氧基)-13- ({(2R, 3S) -3-[(叔丁氧基擬基)氨基]~2 — [2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙?；鶀氧基)-1，7，10-三甲氧基-9-氧代-5，20-環(huán)氧-11-烯-2-基苯甲酸酯，即化合物II，亦即7，10，13-三甲氧基-10-0八8。

2.一種高純度的結(jié)構(gòu)式如式(2)所示的卡巴他賽中間體(化合物I),即(2α，5β，7 β , 10 β , 13 α ) -4-(乙酸氧基)-13- ({(2R, 3S) -3_[(叔丁氧基擬基)氛基]-2 — [2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙?；鶀氧基)-1-羥基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-環(huán)氧-1 1-烯-2-基苯甲酸酯，亦即化合物I的制備方法，其特征在于所述制備方法制得的化合物I中所含雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示的化合物II和結(jié)構(gòu)式如式(3)所示的化合物III的含量顯著降低。

3.如權(quán)利2所述的制備方法，其特征在于所述制備方法包含硅膠色譜柱層析和重結(jié)晶的步驟。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述硅膠色譜柱層析步驟所用淋洗劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、石油醚、正戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷和正庚烷中的一種溶劑或幾種溶劑的混合物。
5.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述硅膠色譜柱步驟所用淋洗劑為乙酸乙酯和正己烷。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶步驟所用溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、石油醚、正戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷和正庚烷中的一種溶劑或兒種溶劑的混合物。
7.如權(quán)利要求3或6所述的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶步驟所用溶劑為三氯甲烷或者二氯甲烷，與正己烷或者正庚烷的二元混合溶劑。
【文檔編號】C07D305/14GK103664837SQ201310393078
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】康彥龍, 利虔, 袁偉鋒, 孫躍軍, 劉宇晶 申請人:北京陽光諾和藥物研究有限公司