氟氧頭孢鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氟氧頭孢鈉的制備方法。該制備方法包括以下步驟：在攪拌和0℃～10℃溫度條件下，向氟氧頭孢酸中滴加碳酸氫鈉溶液，至反應(yīng)液pH值為4.2～5.2，待氟氧頭孢酸完全溶解后，萃取，脫色，去除脫色劑，即可。本發(fā)明提供的氟氧頭孢鈉的制備方法能實時、有效、均一地生產(chǎn)氟氧頭孢鈉，該制備方法避免了產(chǎn)品中鈉鹽和氟氧頭孢酸的殘留，得到的氟氧頭孢鈉的純度≥99%，1-羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的殘留量≤0.2%，完全符合日本藥典JP16的標準。
【專利說明】氟氧頭孢鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氟氧頭孢鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氟氧頭孢鈉是日本鹽野義制藥株式會社于1988年研發(fā)上市的氧雜頭孢菌素類抗生素，成品以鈉鹽形式做成注射劑使用。其對內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，其抗菌譜和其他第三代頭孢菌素相似，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用幾乎與其他頭孢相同。氟氧頭孢酸對金葡菌的抗菌作用很強，特別是對耐藥性金葡菌包括耐甲氧苯青霉素金葡菌(MRSA)抗菌作用很強；對革蘭氏陽性菌、陰性菌的臨床 效果很好，并有一定量的氟氧頭孢酸可透過血腦屏障而滲入腦脊液中。
[0003]目前文獻報道主要集中在氟氧頭孢酸的合成路線上的研究，專利文獻CN101440098、 US4532233 和 W02007105253 以及 The Journal of Antibiotics(1985.466-476)(《抗菌素雜志》)中題為 “Synthesis and antibacterial activityof6315-S,a new member of the oxacephem antibiotic”的文獻對此研究的較多。但對氟氧頭孢酸合成氟氧頭孢鈉的工藝研究的很少，且均未涉及到其中的關(guān)鍵技術(shù)操作。例如，文獻“Synthesis and antibacterial activity of6315-S,a new member of the oxacephemantibiotic” (The Journal of Antibiotics.1985.466-476)中僅指出:制備氟氧頭抱酸后，采用碳酸氫鈉溶液處理，再進行冷凍干燥，即得到相應(yīng)的氟氧頭孢鈉鹽，但該文獻并未給出具體操作，也沒有具體的氟氧頭孢酸與碳酸氫鈉的投料量及用量比例。
[0004]可見，在氟氧頭孢酸和碳酸氫鈉合成鈉鹽的過程中，實際原料的用量和工藝條件的參數(shù)難以確定。該現(xiàn)象極大地制約了氟氧頭孢鈉的制備工藝和發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中的氟氧頭孢鈉的制備過程中文獻沒有具體的工藝條件的參數(shù)、氟氧頭孢酸和碳酸氫鈉的用量或其比例的報道，使得技術(shù)人員在實際生產(chǎn)中無法確定碳酸氫鈉的用量，以及由于氟氧頭孢酸和碳酸氫鈉雜質(zhì)的影響，使得原料的實際投料量難以計算的缺陷，提供一種氟氧頭孢鈉的制備方法。本發(fā)明的制備方法簡單、有效，制得的氟氧頭孢鈉產(chǎn)品均勻穩(wěn)定。
[0006]發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)，在實際生產(chǎn)中，氟氧頭孢鈉的制備存在以下兩點關(guān)鍵問題:
[0007]一、文獻中既未公開具體的工藝條件的參數(shù)，也沒有公開具體的氟氧頭孢酸與碳酸氫鈉的用量或其比例；因而技術(shù)人員在實際生產(chǎn)中不知道該如何制備氟氧頭孢鈉，也無法確定碳酸氫鈉的用量。
[0008]二、由于氟氧頭孢酸容易受到溶劑和雜質(zhì)殘留的影響，其實際含量不足100%;而市場上的藥用碳酸氫鈉標注的純度為>99.5%，可能含有約0.5%的雜質(zhì)?？梢?，氟氧頭孢酸和碳酸氫鈉的實際含量都是不足量的。若按照常規(guī)的酸堿中和反應(yīng)中兩原料的摩爾比1:1來計算，得到的碳酸氫鈉的用量并不能保證氟氧頭孢酸的成鈉鹽的完全性和均一性。況且，在合成過程中，兩者也并不一定按照1:1的摩爾比反應(yīng)。從文獻中可以看出，氟氧頭孢鈉產(chǎn)品其實是偏酸性的，并且應(yīng)控制在一定的酸度范圍內(nèi)，不是我們常規(guī)理解的酸和堿以一定的摩爾比中和反應(yīng)后，得到的鹽的PH值為7.0，因此便產(chǎn)生了碳酸氫鈉的實際投料量難以計算的問題。
[0009]進一步研究發(fā)現(xiàn)，在制備過程中，若碳酸氫鈉過量，會導(dǎo)致終產(chǎn)品的鈉離子過量，增加了直接靜脈注射時的危險性；若碳酸氫鈉不足量則導(dǎo)致氟氧頭孢鈉中混有一定數(shù)量的氟氧頭孢酸，無法保證終產(chǎn)品的穩(wěn)定性和實際使用量。
[0010]為了解決上述技術(shù)問題，發(fā)明人通過大量實驗研究，得到了本發(fā)明的技術(shù)方案，實現(xiàn)了如上所述的技術(shù)效果:
[0011]本發(fā)明提供了一種氟氧頭孢鈉的制備方法，所述的制備方法包括以下步驟:在攪拌和O V~10°C溫度條件下，向氟氧頭孢酸中滴加碳酸氫鈉溶液,至反應(yīng)液pH值為4.2~
5.2，待氟氧頭孢酸完全溶解后，萃取，脫色，去除脫色劑，即可。
[0012]本發(fā)明中，所述的溫度較佳的為:3 °C~TC，更佳的為5 °C。
[0013]本發(fā)明中，所述的氟氧頭孢酸為本領(lǐng)域常規(guī)的氟氧頭孢酸，市售可得或者按照本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。所述的氟氧頭孢酸的制備方法較佳的參考文獻“Synthesis andantibacterial activity of6315-S,a new member of the oxacephem antibiotic，，(TheJournal of Antibiotics.1985.466-476);所述的制備方法較佳的包括以下步驟:將氟氧頭孢中間體在二氯甲烷和硝基甲烷的混合液中冷卻到-30°C~_25°C，加入四氯化錫的苯甲醚溶液，在3h~4h內(nèi)升溫到-10°C,反應(yīng)。反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液倒入鹽酸(lmol/L)、乙酸乙酯(純度為100%)和2-丁酮(純度為100%)的混合液中，混合液中鹽酸、乙酸乙酯和2-丁酮的體積比為1:1:1，氟氧頭孢中間體與混合液的質(zhì)量體積比為IOg:300mL，然后將分尚出來的有機相與碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)，用36%~38% (質(zhì)量百分比)的濃鹽酸將水相調(diào)至酸性，再用乙酸乙酯和2- 丁酮混合液提取，提取液用飽和鹽水洗滌、硫酸鎂干燥，再減壓濃縮，即可得到泡沫狀的氟氧頭孢酸。
[0014]本發(fā)明中，所述的滴加的方法為本領(lǐng)域常規(guī)的方法。較佳的，所述的滴加的速度為60滴/秒~80滴/秒。本發(fā)明中，之所以選擇上述滴加的速度，是為了避免滴加過快引起PH值的突變。[0015]本發(fā)明中，所述的碳酸氫鈉溶液為本領(lǐng)域常規(guī)的碳酸氫鈉溶液；所述的碳酸氫鈉溶液較佳的為飽和碳酸氫鈉溶液。參加反應(yīng)前，將所述的飽和碳酸氫鈉溶液的溫度調(diào)節(jié)為(TC~10°c的溫度條件，此時飽和碳酸氫鈉溶液中的碳酸氫鈉的含量為6%~8% (質(zhì)量百分比)。
[0016]本發(fā)明中，所述的攪拌的方法為本領(lǐng)域常規(guī)的方法。所述的攪拌的速度較佳的為IOOrpm~120rpm。所述的攪拌的時間較佳的為Ih~2h。
[0017]本發(fā)明中，所述的pH值較佳的為4.5~5.0，更佳的為4.8。
[0018]本發(fā)明中，較佳的，所述的完全溶解后還繼續(xù)攪拌，所述的完全溶解后繼續(xù)攪拌的時間較佳的為Ih~2h，所述的攪拌是為了使氟氧頭孢酸完全溶解，并與碳酸氫鈉充分反應(yīng)。
[0019]本發(fā)明中，所述的萃取的方法為本領(lǐng)域常規(guī)的方法。采用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值后，產(chǎn)品以鈉鹽形式存在，萃取的目的是除去雜質(zhì)和極少量殘留的氟氧頭孢酸。較佳的，所述的萃取時使用的萃取劑包括萃取劑A和萃取劑B ;所述的萃取劑A包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酯丙酯、乙酸丁酯和甲基叔丁基醚中的一種或多種，更佳的為乙酸乙酯和/或乙酸甲酯，進一步更佳的為乙酸乙酯；所述的萃取劑B為2- 丁酮和/或2- 丁醇，較佳的為2- 丁酮；所述的萃取劑中萃取劑A和萃取劑B的體積比較佳的為(I:10)~(10:1)，更佳的為(I:5)~(5:1)，進一步更佳的為1:1。
[0020]本發(fā)明中，所述的萃取劑與氟氧頭孢酸的質(zhì)量比較佳的為(60-70): (10-20)，更佳的為62:12o
[0021]較佳的，所述的萃取的時間為15min~30min。
[0022]本發(fā)明中，較佳的，所述的萃取后取水相進行后續(xù)的脫色反應(yīng)。所述的脫色的方法為本領(lǐng)域常規(guī)的方法，較佳的，所述的脫色時攪拌，所述的脫色時攪拌的速度較佳的為IOOrpm~120rpm，所述的脫色時攪拌的時間較佳的為Ih~2h。較佳的，所述的脫色使用的脫色劑為活性碳；所述的活性碳的添加量較佳的為10%~50%，所述的百分比為活性碳占氟氧頭孢酸的質(zhì)量百分比。
[0023]本發(fā)明中，所述的去除脫色劑的方法為本領(lǐng)域常規(guī)的方法，較佳的為抽濾、過濾和離心中的一種或多種。
[0024]較佳的，去除脫色劑后干燥。
[0025]所述的干燥的方法為本領(lǐng)域常規(guī)的方法。所述的干燥較佳的為冷凍干燥。所述的冷凍干燥的溫度較佳的為_65°C~_55°C，所述的冷凍干燥的時間較佳的為8h~12h。
[0026]在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。
[0027]本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0028]本發(fā)明的積極進步效果在于:本發(fā)明提供的氟氧頭孢鈉的制備方法能實時、有效、均一地生產(chǎn)氟氧頭孢鈉，該制備方法避免了產(chǎn)品中鈉鹽和氟氧頭孢酸的殘留，得到的氟氧頭孢鈉的純度> 99%，1-羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的殘留量≤0.2%，完全符合日本藥典JP16的標準。
【具體實施方式】
[0029]下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。
[0030]下述實施例中:
[0031]氟氧頭孢酸的制備方法參考文獻:“Synthesis and antibacterial activityof6315-S, a new member of the oxacephem antibiotic” (The Journal ofAntibiotics.1985.466~476),具體步驟如下:將氟氧頭孢中間體在二氯甲燒和硝基甲烷的混合液中冷卻到-30°C~-25°C，加入四氯化錫的苯甲醚溶液，在3h~4h內(nèi)升溫到-10°C，反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入鹽酸(lmol/L)、乙酸乙酯(純度為100%)和2- 丁酮(純度為100%)的混合液中，混合液中鹽酸、乙酸乙酯和2-丁酮的體積比為1:1:1，氟氧頭孢中間體與混合液的質(zhì)量體積比為IOg:300mL，然后將分離出來的有機相與碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)，用36%~38% (質(zhì)量百分比)的濃鹽酸將水相調(diào)至酸性，再用乙酸乙酯和2- 丁酮混合液提取，提取液用飽和鹽水洗滌、硫酸鎂干燥，再減壓濃縮，即可得到泡沫狀的氟氧頭孢酸。
[0032]實施例1
[0033]在0°C溫度條件下，向120g氟氧頭孢酸中緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，并伴強力攪拌，攪拌的速度為lOOrpm，攪拌的時間為2h。邊滴加邊通過pH計檢測反應(yīng)液pH值，當pH=4.2時，停止滴加，待攪拌IOmin后，復(fù)測pH，偏差不超過0.1。再加入620g的乙酸乙酯/2-丁酮(體積比1:1)的混合溶劑，攪拌15min。分液,取水相,加入12g活性碳,攪拌15min,抽濾。取濾液，將其冷凍干燥，得到類白色晶體114.9g，即為氟氧頭孢鈉。
[0034]對于實施例1中制得的氟氧頭孢鈉的各種性能的檢測方法及其結(jié)果如下:
[0035]用高效液相色譜法(HPLC)檢測實施例1的制備方法制得的氟氧頭孢鈉的純度，高效液相色譜法(HPLC)的具體檢測條件如下:
[0036]柱子:Cl81δΟX IOmm4Um ；
[0037]流速:1.0ml/min ；
[0038]柱溫:25°C；
[0039]流動相A:將3.47g磷酸二氫鉀、1.61g十二水磷酸氫二鈉和0.Sg四丁基溴化銨溶解至500ml純水中，得流動相A ；
[0040]流動相B:甲醇；
[0041]流動相A/流動相B:75:25 ;
[0042]稀釋液冰；
[0043]檢測波長:246nm。
[0044]檢測結(jié)果為:氟氧頭孢鈉的純度為99.2%。
[0045]用核磁共振(HPLC)檢測實施例1的制備方法制得的氟氧頭孢鈉中的1-羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的殘留量。
[0046]由于在HPLC檢測分析中， 氟氧頭孢酸和氟氧頭孢鈉行為一致，故不能通過常規(guī)的HPLC方法判斷成品中是否有氟氧頭孢酸的殘留，即氟氧頭孢酸是否成鹽完全。所以本發(fā)明中采用HNMR方法檢測成品中氟氧頭孢酸的殘留。在HNMR分析中，由于氟氧頭孢酸和氟氧頭孢鈉結(jié)構(gòu)非常相似，主要的差別體現(xiàn)在2位的羧基上，由于氟氧頭孢酸中羧基未能出峰，所以重點考察與羧基相鄰的氫在二種狀態(tài)中的變化，從而來判斷氟氧頭孢酸是否成鹽完全。氟氧頭孢酸中的羧基成鈉鹽后會改變了其電子云密度，從而直接影響了與羧基相近的氫的化學(xué)位移。
[0047]檢測結(jié)果如下:
[0048]氟氧頭孢酸1HNMR(400MHz, DMSO): δ 9.273 (s，lH)，7.184-7.464 (t, J=56Hz，1Η)，5.081 (s, 1Η)，4.534 (s，2H)，4.314-4.534 (t, J=5.6，2Η)，4.172-4.276 (q, J=13.6Hz,2H),3.730-3.756 (t, J=5.2Hz,2H),3.582-3.701 (q, J=14.8Hz,2H),3.378 (s，3H)。
[0049]氟氧頭孢鈉1HNMR(400MHz，DMSO): δ 9.221 (s，1H)，7.194-7.475 (t，J=56MHz)，5.226 (s，1H)，4.112-4.439 (m，6H)，3.743-3.769 (t, J=5.2Hz,2H),3.582-3.713 (q,J=14.8Hz，2H)，3.378 (s，3H)。
[0050]在氟氧頭孢酸的HNMR中，能清晰的看到與羧基最接近的亞甲基δ 4.534為單峰(側(cè)鏈和母核連接的亞甲基)，但在氟氧頭孢鈉的HNMR中發(fā)現(xiàn)，δ 4.534此峰完全消失，未見任何殘留，同時在δ 4.112-4.439處較氟氧頭孢酸多出2個氫。在二者HNMR中特定氫的化學(xué)位移的變化完全說明了該問題，即由于氟氧頭孢酸完全成鈉鹽后，其羧基電子云密度改變并影響了相鄰的氫的化學(xué)位移導(dǎo)致S 4.534完全消失，遷移至δ 4.112-4.439。說明氟氧頭孢酸成鈉鹽完全，未見氟氧頭孢酸殘留。
[0051]通過HNMR的方法檢測1-羥乙基_5_硫醇基-1H-四氮唑的殘留量為0.18%。
[0052]并且實施例1的制備方法制得的氟氧頭孢鈉的水份含量:1.2% ；pH:4.5 ;旋光度:[a ]d20=-9.48° (其中，20表示測定時的溫度，°C；D表示測定所用光波波長為鈉光589nm)。同時計算得到氟氧頭孢鈉的摩爾收率為88.6%。
[0053]日本藥典16版JP16指出，氟氧頭孢鈉的成品應(yīng)滿足如下指標:氟氧頭孢鈉的水分含量應(yīng)小于1.5%，PH范圍為4.0~5.5，純度≥98%，1-羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑殘留量< 1.0%，產(chǎn)品旋光度為-8°~-13°。 [0054]可見，本實施例的氟氧頭孢鈉產(chǎn)品滿足日本藥典JP16的要求。
[0055]實施例2
[0056]在10°C溫度條件下，向氟氧頭孢酸120g中緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，并伴強力攪拌，攪拌的速度為120rpm，攪拌的時間為1.5h。邊滴加邊通過pH計檢測反應(yīng)液pH值，當pH=4.5時，停止滴加，待攪拌IOmin后，復(fù)測pH，偏差不超過0.1。再加入620g乙酸乙酯/2-丁酮(I:1)的混合溶劑，攪拌15min。分液,水相中加入12g活性碳,攪拌15min,抽濾。取濾液，將其冷凍干燥，得到類白色晶體113.5g，即為氟氧頭孢鈉。
[0057]實施例2的制備方法制得的氟氧頭孢鈉的各項性能的檢測條件均同實施例1，其檢測結(jié)果為:制得的氟氧頭孢鈉的純度為99.5% ; 1-羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的殘留量為0.16% ;氟氧頭孢鈉的水份:1.4% ；pH:4.8 ;產(chǎn)品旋光度:[a ]D20=-10.02。(其中，20表示測定時的溫度，V山表示測定所用光波波長為鈉光589nm);氟氧頭孢鈉的摩爾收率為87.5%。
[0058]可見，本實施例的氟氧頭孢鈉產(chǎn)品滿足日本藥典JP16的要求。
[0059]實施例3
[0060]在5°C溫度條件下，向氟氧頭孢酸120g中緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，并伴強力攪拌，攪拌的速度為100rpm，攪拌的時間為2h。邊滴加邊通過pH計檢測反應(yīng)液pH值，當pH=5.0時，停止滴加，待攪拌IOmin后，復(fù)測pH，偏差不超過0.1。再加入620g乙酸乙酯/2-丁酮(1:1)的混合溶劑，攪拌15min。分液,水相中加入12g活性碳,攪拌15min,抽濾。取濾液，將其冷凍干燥，得到類白色晶體115.5g，即為氟氧頭孢鈉。
[0061]實施例3的制備方法制得的氟氧頭孢鈉的各項性能的檢測條件均同實施例1，其檢測結(jié)果為:制得的氟氧頭孢鈉的純度為99.3% ; 1-羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的殘留量為0.17% ;氟氧頭孢鈉的水份含量:1.4% ；pH:5.3 ;旋光度:[a ]D20=-9.85° (其中，20表示測定時的溫度，V山表示測定所用光波波長為鈉光589nm);氟氧頭孢鈉的摩爾收率為89.1%。
[0062]可見，本實施例的氟氧頭孢鈉產(chǎn)品滿足日本藥典JP16的要求。
[0063]對比例I
[0064]在15°C溫度條件下向氟氧頭孢酸中滴加碳酸氫鈉溶液，其他工藝步驟和參數(shù)，以及檢測方法均同實施例1。
[0065]檢測結(jié)果:制得的氟氧頭孢鈉的純度為96.5% ;1_羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的殘留量為0.23% ;氟氧頭孢鈉的摩爾收率為85.2% ;產(chǎn)品水份:1.6% ;產(chǎn)品pH:5.5 ;產(chǎn)品旋光度:[a]D2°=_10.15° (其中，20表示測定時的溫度，°C;D表示測定所用光波波長為鈉光589nm。)
[0066]可見，升高溫度，氟氧頭孢鈉產(chǎn)品的熱敏性強，易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，產(chǎn)品純度降低，達不到日本藥典JP16的要求。
[0067]對比例2
[0068]在反應(yīng)過程中，控制反應(yīng)液的pH值為6.2，其他工藝步驟和參數(shù)，以及檢測方法均同實施例1。
[0069]檢測結(jié)果:制得的氟氧頭孢鈉的純度為98.3%； 1-羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的殘留量為0.23% ;氟氧頭孢鈉的摩爾收率為86.5% ;產(chǎn)品水份:1.3% ;產(chǎn)品pH:6.7 ;產(chǎn)品旋光度:[a]D2°=_9.75° (其中，20表示測定時的溫度，°C ;D表示測定所用光波波長為鈉光589nm)。
[0070]可見，控制反應(yīng)液的pH值為6.2時，制得的氟氧頭孢鈉產(chǎn)品pH值超標，達不到日本藥典JP16的要求。
[0071]綜上所述:本發(fā)明提供的氟氧頭孢鈉與日本藥典JP16的標準相比，在純度上有顯著提高，氟氧頭孢鈉 的純度≥ 99%，1-羥乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑殘留≤0.2%，本發(fā)明的制備方法制得的氟氧頭孢鈉具有較好的效果。
【權(quán)利要求】
1.一種氟氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括以下步驟:在攪拌和O V~10°C溫度條件下，向氟氧頭孢酸中滴加碳酸氫鈉溶液,至反應(yīng)液pH值為4.2~5.2，待氟氧頭孢酸完全溶解后，萃取，脫色，去除脫色劑，即可。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的溫度為3°C~TC，較佳的為5。。。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的pH值為4.5~5.0，較佳的為4.8。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的萃取時使用的萃取劑包括萃取劑A和萃取劑B ;所述的萃取劑A包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酯丙酯、乙酸丁酯和甲基叔丁基醚中的一種或多種；所述的萃取劑B為2-丁酮和/或2-丁醇。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的萃取劑中萃取劑A和萃取劑B的體積比為(I:10)~(10:1)，較佳的為(I:5)~(5:1)，更佳的為1:1。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的萃取劑與氟氧頭孢酸的質(zhì)量比為(60-70): (10-20)，較佳的為 62:12。
7.如權(quán)利要求1~6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述的攪拌的速度為IOOrpm~120rpm，所述的攪拌的時間為Ih~2h ;所述的滴加的速度為60滴/秒~80滴/秒。
8.如權(quán)利要求1~6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述的碳酸氫鈉溶液為飽和碳酸氫鈉溶液，所述的飽和碳酸氫鈉溶液較佳的為0°C~10°C溫度條件下的6%~8%的碳酸氫鈉溶液，所述的百分比為質(zhì)量百分比；所述的完全溶解后還繼續(xù)攪拌，所述的繼續(xù)攪拌的時間較佳的為Ih~2h。
9.如權(quán)利要求1~6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述的萃取的時間為15min~30min ;所述的脫色使用的脫色劑為活性碳；所述的活性碳的添加量為10%~50%，所述的百分比為活性碳占氟氧頭孢酸的質(zhì)量百分比；所述的脫色時攪拌，所述的脫色時攪拌的速度較佳的為IOOrpm~120rpm,所述的脫色時攪拌的時間較佳的為Ih~2h。
10.如權(quán)利要求1~6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述的去除脫色劑的方法為抽濾、過濾和離心中的一種或多種；去除脫色劑后進行干燥；所述的干燥較佳的為冷凍干燥；所述的冷凍干燥的溫度較佳的為_65°C~_55°C，所述的冷凍干燥的時間較佳的為8h ~12h。
【文檔編號】C07D501/57GK103524534SQ201310393661
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】馮虓, 唐方強, 崔英杰 申請人:上海龍翔生物醫(yī)藥開發(fā)有限公司