烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物及其制法和用途
【專利摘要】一類烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：它們對表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、新型隱球菌等有較好的抑制作用，可用于制備治療腸道感染、肺炎、傷口化膿等抗感染藥物，本發(fā)明公開了其制法。
【專利說明】烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物及其制法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物的制法以及它們在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)背景
[0002]耐藥細(xì)菌的迅速蔓延，使細(xì)菌感染疾病的治療越來越難。臨床表明細(xì)菌抗藥性對幾乎所有抗菌藥物都構(gòu)成了威脅，20世紀(jì)80年代后期至90年代，革蘭陰性桿菌如肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生的超廣譜￠-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和誘導(dǎo)性￠-內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亞氨基類(頭抱他啶、頭抱曲松、頭抱噻廂、氨曲南等)在內(nèi)的大多數(shù)￠-內(nèi)酰胺類抗菌藥。多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株為多重耐藥株，對氟喹諾酮類藥也具有耐藥性。據(jù)相關(guān)報道氟喹諾酮類藥物對腸球菌屬、克雷伯氏菌屬、大腸埃氏菌、肺炎鏈球菌等均出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，同時不同品種間有很高程度的交叉耐藥性。
[0003]靶點(diǎn)突變是細(xì)菌對某種藥物產(chǎn)生耐藥性的主要途徑，單靶點(diǎn)突變的幾率是10_7-10_9之間，這一發(fā)現(xiàn)表明，若某一藥物能作用于多個靶點(diǎn)，那么細(xì)菌需用同時在這幾個靶點(diǎn)發(fā)生突變，才有可能通過靶點(diǎn)突變的途徑對這一藥物產(chǎn)生耐藥性，然而幾個靶點(diǎn)同時突變的幾率幾乎為零，因此多靶點(diǎn)藥物是對抗耐藥菌有力的武器?；谶@一思路，本發(fā)明利用骨架遷越原理與計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法，設(shè)計并合成出了能同時作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和DNA旋轉(zhuǎn)酶(II型拓?fù)洚悩?gòu)酶)的呋喃酮_喹啉酮型多靶點(diǎn)抗菌藥物，它們可以阻斷細(xì)菌生命活動中最關(guān)鍵的兩個過程——DNA的復(fù)制和蛋白質(zhì)合成。目前尚無以TyrRS和II型拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)抗菌化合物出現(xiàn)。實驗表明，這些結(jié)構(gòu)新穎的抗菌化合物不僅抗耐藥菌效果突出而且安全性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0005]一類烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一類烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式:
2.一種制備上述烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步驟: 步驟1:將2-R1乙酸鈉溶于DMSO中，在室溫下加入溴乙酸乙酯，物質(zhì)的量之比J-R1乙酸鈉:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升溫至30-40 1:之間反應(yīng)7-10h，乙酸乙酯稀釋，水洗，有機(jī)層用飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為20:1-5:1，得到油狀2-(2-1?1乙酰氧基)乙酸乙酯(II)； 步驟2:在室溫下將NaH加入到無水四氫呋喃(THF)中，然后滴入2-(2-1?1乙酰氧基)乙酸乙酯(II)的無水四氫呋喃溶液，物質(zhì)的量之比為:I1:NaH=l:l，室溫反應(yīng)2-7 h，反應(yīng)完畢，加入碎冰，用乙醚萃取，水層酸化，析出沉淀，抽濾，得白色到淡黃色固體，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt,石油醚與AcOEt的體積比為10:1-2:1,得到4-輕基-3-1--2 (5功-呋喃酮(III)； 步驟3:將4-羥基-31-2 (5功-呋喃酮(III)，I, 2- 二溴乙烷和三乙胺溶于無水丙酮中，物質(zhì)量之比:II1:1，2-二溴乙烷:三乙胺=1: (10-30): (1-3)，回流4-10 h，反應(yīng)完畢，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層分別用飽和NaHCO3溶液及飽和食鹽水洗滌,無水MgSO4干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為8:1-1: 4，得產(chǎn)物4-溴乙氧基-3-1--2 (5功-呋喃酮(IV)； 步驟4:將4-溴乙氧基-3-1--2(5功-呋喃酮(IV)，KI和DMAP溶解在DMSO中，向混合液中緩慢滴加喹啉酮的DMSO溶液，物質(zhì)的量之比為:IV:K1:DMAP:喹啉酮= (1-3): (0.5-3): (0.5-2):1，在60°C反應(yīng)48h_72h，反應(yīng)完畢，加入3 mL水，抽濾，得到固體，用硅膠柱層析，洗脫劑為氯仿-甲醇，氯仿與甲醇的體積比為20:1-10:1 (含0.3%的醋酸)，得到烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物(I); 其中所述的R1、R2> R3和X的定義與權(quán)利要求1所述的定義相同。
3.權(quán)利要求1所述的一類烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物具有多靶點(diǎn)的抗菌作用機(jī)制。
4.權(quán)利要求1所述的一類烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。`
【文檔編號】C07D405/12GK103435600SQ201310403339
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月7日
【發(fā)明者】肖竹平, 許文秀, 桂小娟 申請人:吉首大學(xué)