烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途
【專利摘要】一類烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：它們對多種病菌有較好的抑制和殺滅作用，且部分化合物比陽性對照青霉素G，卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性，可用于制備抗感染藥物，本發(fā)明公開了其制法。
【專利說明】烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物的制法以及它們在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)背景
[0002]耐藥細菌的迅速蔓延，使細菌性感染疾病的治療越來越難。臨床研究表明細菌抗藥性對幾乎所有抗菌藥物都構(gòu)成了威脅，20世紀(jì)80年代后期至90年代，革蘭氏陰性桿菌如肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生的超廣譜β -內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和誘導(dǎo)性β -內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亞氨基類(頭抱他啶、頭抱曲松、頭抱噻廂、氨曲南等)在內(nèi)的大多數(shù)內(nèi)酰胺類抗菌藥。多數(shù)產(chǎn)ESBLs的菌株為多重耐藥株，對氟喹諾酮類藥物也具有耐藥性。據(jù)相關(guān)報道氟喹諾酮類藥物對腸球菌屬、克雷伯氏菌屬、大腸埃氏菌、肺炎鏈球菌等均出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，同時不同品種間有很高程度的交叉耐藥性。
[0003]靶點突變是細菌對某種藥物產(chǎn)生耐藥性的主要途徑，單靶點突變的幾率是10_7-10_9之間，這一發(fā)現(xiàn)表明，若某一藥物能作用于多個靶點，那么細菌需用同時在這幾個靶點發(fā)生突變，才有可能通過靶點突變的途徑對這一藥物產(chǎn)生耐藥性，然而幾個靶點同時突變的幾率幾乎為零，因此多靶點藥物是對抗耐藥菌有力的武器?；谶@一思路，本發(fā)明利用骨架遷越原理與計算機輔助藥物設(shè)計的方法，設(shè)計并合成出了能同時作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和DNA旋轉(zhuǎn)酶(II型拓撲異構(gòu)酶)的烷基連接吡咯酮_喹啉酮型化合物多靶點抗菌藥物，它們可以阻斷細菌生命活動中最關(guān)鍵的兩個過程——DNA的復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成，目前尚無以TyrRS和DNA旋轉(zhuǎn)酶為靶點的雙靶點抗菌化合物出現(xiàn)。實驗表明，這些結(jié)構(gòu)新穎的抗菌化合物不僅抗耐藥菌效果突出而且安全性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0005]一類烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一類烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式:
2.無水MgSO4干燥，濃縮得產(chǎn)物4-(2-溴乙氧基)-3-^-2 (5功-吡咯酮(IV)； 步驟 4:將 4-(2-溴乙氧基)-3-1^-2 (5功-吡咯酮(IV)，l-R5-5-R4-6-R3-7-R2 喹啉酮，DMAP和KI 溶于DMSO 中，70°C反應(yīng)48_72h，物質(zhì)量之比為:IV: l-R5-5-R4-6-R3-7-R2 喹啉酮:DMAP:KI=2: (0.5-1.5): (3-5): (1-3)，反應(yīng)完畢后，加水，固體析出，柱層析，洗脫劑為含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿與甲醇的體積比為15:1-10:1，得產(chǎn)物烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物(I)； 其中所述的R1、R2> R3> R4> R5和X的定義與上述的定義相同。
3.權(quán)利要求1所述的一類烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物具有多靶點的抗菌作用機制。
4.權(quán)利要求1所述的 一類烷基連接吡咯酮-喹啉酮型化合物在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D401/14GK103483321SQ201310403581
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月7日
【發(fā)明者】肖竹平, 鄧瑞成, 曾琴 申請人:吉首大學(xué)