一種制備丁酸氯維地平的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備丁酸氯維地平的方法。將（E）-2-（2,3-二氯亞芐基）-3-氧代丁酸與丁酸氯甲酯加入二氯甲烷、丙酮或其混合溶劑中，在氧化鋁負載的無機堿催化下，40-80℃生成2,3-二氯亞芐基乙酰乙酸丁酰酯；將2,3-二氯亞芐基乙酰乙酸丁酰酯與3-氨基巴豆酸甲脂在甲醇、乙醇或其混合溶劑中，加熱回流下反應生成目標產(chǎn)物。本發(fā)明以氧化鋁負載的無機堿代替有機堿或無機堿催化劑，不僅提高了反應的原子利用率而且避免了傳統(tǒng)合成方法中使用高毒，易制毒的催化劑；提高了工業(yè)合成反應的清潔性，降低了環(huán)境污染。
【專利說明】一種制備丁酸氯維地平的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥的制備方法，特別是一種丁酸氯維地平的制備方法，屬于醫(yī)藥化學合成領域。
【背景技術】
[0002]近年來，隨著生活水平不斷提高、老年人口的增長，高血壓正成為一種患病率極高的常見病。目前尚無有效的手段可以根治高血壓，一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關疾病。據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計，2003年中國居民高血壓患病率為26.2%。，其中城市居民高達54.7%。，農(nóng)村居民為16.4%。，患病率之高居各種慢性病之首。高血壓患病率近年來在中國呈明顯上升趨勢，從1998年至2003年，幾乎翻了一倍，農(nóng)村居民患病率增長一倍有余。高血壓正嚴重危害人類生活水平及健康。
[0003]丁酸氯維地平是由英國AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex。本品為注射乳劑，用于治療不宜口服或口服無效的高血壓，也可用于治療外科手術后急性血壓升高。
[0004]中國專利201310003732.1公開了了一種制備丁酸氯維地平的方法。將3_ (2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯與1，2- 二醇或1，3_ 二醇生成化合物，在堿性條件下進行水解，再與有機酸或無機酸接觸，生成化合物與丁酸氯甲酯接觸，生成化合物與3-氨基巴豆酸甲酯在加熱回流下進行接觸，生成丁酸氯維地平。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種鈣通道拮抗劑丁酸氯維地平的制備方法。
[0006]丁酸氯維地平的通式如下:
【權利要求】
1.一種制備丁酸氯維地平的方法，其特征在于包括以下步驟: 第一步，將(E)-2- (2，3-二氯亞芐基)-3-氧代丁酸與丁酸氯甲酯加入二氯甲烷、丙酮或其混合溶劑中，在氧化鋁負載的無機堿催化下，40-80°C生成2，3_ 二氯亞芐基乙酰乙酸丁酰酯； 第二步，將2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸丁酰酯與3-氨基巴豆酸甲脂加入甲醇、乙醇或其混合溶劑中，加熱回流下反應生成目標產(chǎn)物。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備丁酸氯維地平的方法，其特征在于第一步中所述的氧化鋁負載的無機堿為氧化鋁負載的氫氧化鈉或氧化鋁負載的氫氧化鉀。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備丁酸氯維地平的方法，其特征在于第一步中所述的氧化鋁負載的無機堿與 丁酸氯甲酯的質(zhì)量比為(0.5-1):2。
【文檔編號】C07D211/90GK103450076SQ201310417997
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月13日 優(yōu)先權日:2013年9月13日
【發(fā)明者】朱從敏, 崔凱 申請人:朱從敏, 崔凱