2, 3-二取代的吲哚的制備方法
【專利摘要】公開了用于制備2,3-二取代的吲哚化合物如通式I化合物的方法，包括如下步驟：a)將溴吲哚化合物(i)與二烷氧基C1-5硼烷在配體、鈀催化劑和堿存在下以制備通式(ii)化合物；或者替代性地將化合物(i)與三烷基鎂鋰試劑反應(yīng)，然后用硼酸酯處理；b)將步驟a的產(chǎn)物與R2-Hal反應(yīng)，其中R2-Hal如說明書中定義。
【專利說明】2,3-二取代的吲哚的制備方法
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年2月10日、申請(qǐng)?zhí)枮?00680004665.3、發(fā)明名稱為“2，3-二取代的吲哚的制備方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)
[0003]本申請(qǐng)要求于2005年2月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/652，072的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容這里引入作為參考。
[0004]發(fā)明背景
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005]本發(fā)明涉及一種用于制備用作藥物并且尤其是用作治療C型肝炎病毒(HCV)感染的藥物的2，3- 二取代的吲哚的方法。
[0006]背景信息
[0007]取代的吲哚可以用作藥物。用作藥物的取代的吲哚的實(shí)例包括消炎藥吲哚美辛和tropesin,抗組胺藥mebhydroline以及血管擴(kuò)張藥長春西汀。用作藥物的吲哚化合物的其他實(shí)例為例如在US專利申請(qǐng)10/198,384 (2002年7月7日提交)以及美國臨時(shí)申請(qǐng)60/546，213 (2004年2月20日提交)中公開的吲哚化合物。
[0008]在二取代的吲哚合成中的關(guān)鍵方面之一是在吲哚2，3位置的取代基的偶聯(lián)，已經(jīng)使用許多一般的方法來進(jìn)行偶聯(lián)。一種例舉的方法利用二吡啶基鋅中間體以及鈀催化劑，如在2004年3月8日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/551，107中所示。該方法這里稱為方法A。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種制備通式(I)的2，3-二取代的吲哚或者其可藥用鹽的方法:
2.權(quán)利要求1的方法，其中 R1為H或者(CV6)烷基； R2為Het ;或者5或6元芳基以及任選被R21取代的Het或者芳基； 其中R21為1、2或者3個(gè)選自-OH、-CN、-N (Rn2) Rn1、鹵素、(C卜6)烷基、(C1^6)烷氧基、(C1^6)烷硫基、Het和-CO-N(Rn2)Rni的取代 基; 其中所述的烷基、烷氧基和燒硫基各自任選被1、2或者3個(gè)齒原子取代； R3為環(huán)戊基；

X為H、C1^6烷基、C1^6烷氧基、
3.權(quán)利要求2的方法，其中 R1為H或者(CV6)烷基；R2選自
4.權(quán)利要求1的方法，其中 R1為H或者(CV6)烷基； R2為Het ;或者5或6元芳基以及任選被R21取代的Het或者芳基； 其中R21為1、2或者3個(gè)選自-OH、-CN、-N(Rn2)R'鹵素、(C1^6)烷基、(C卜6)烷氧基、(CV6)烷硫基、Het和-CO-N(Rn2)Rni的取代基； 其中所述的烷基、烷氧基和燒硫基各自任選被1、2或`者3個(gè)齒原子 取代； R3為環(huán)戊基； X為羧基甲基； Hal為Br或者I ; L為H或者通式iii的基團(tuán):
5.權(quán)利要求1的用于制備通式III化合物或者其可藥用鹽的方法:
6.權(quán)利要求1的用于鈀-催化的硼酰化的方法，其中當(dāng)利用鈀-催化的硼酰化方法的時(shí)候，所述的二烷氧基硼烷為4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼雜環(huán)戊烷。
7.權(quán)利要求1的用于制備通式I化合物的方法，其中當(dāng)利用Br-Mg交換方法的時(shí)候，所述的硼酸酯為異丙氧基_4，4，5，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼雜環(huán)戊烷。
8.權(quán)利要求1用于制備通式I化合物的方法，其中步驟(a)包括將式(vi)的溴吲哚化合物:
9.權(quán)利要求1的方法，其中利用Pd-催化的硼?；椒ㄓ糜趯i轉(zhuǎn)化為vii的時(shí)候，所述的配體選自三(2-呋喃基)膦和2-( 二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯；利用Pd-催化的Suzuki偶聯(lián)方法將vii轉(zhuǎn)化為viii的時(shí)候，所述的配體為三(2-呋喃基)膦。
10.權(quán)利要求1的方法，其中鈀催化劑選自Pd(OAc)2, PdCl2、PdBr2, Pd2 (dba) 3、Pd2(dba)3.CHCl3' [Pd(ally)Cl]2、Pd(CH3CN)2C12、Pd(PhCN)2C12、Pd/C 以及包封的 Pd。
11.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于將vi轉(zhuǎn)化為vii的Pd-催化的硼?；椒?，所述的溶劑為DME或者THF并且堿為三乙胺；對(duì)于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，所述的溶劑為DME、THF或者2-丙醇并且所述的堿為磷酸鉀或者碳酸鉀。
12.權(quán)利要求1的方法，其中用于溴-鎂交換的試劑為三烷基鎂鋰，且三烷基鎂鋰為Gp3MgLi,其中G為任何C1^烷基，并且優(yōu)選地Gl-3MgLi選自i_Pr(n_Hex)2MgLi或者1-Pr (n-Bu) 2MgL1、I1-Bu3MgLi。
【文檔編號(hào)】C07D403/04GK103524495SQ201310426361
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2006年2月10日 優(yōu)先權(quán)日:2005年2月11日
【發(fā)明者】阿馬德.霍達(dá)博卡斯, 盧智輝, 克里斯.H.塞納納亞克, 韋漢勛, 張永達(dá) 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司