一種利伐沙班的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種利伐沙班的制備方法。本發(fā)明提供的制備方法包括：在堿性條件下，取具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物與具有式II所示結(jié)構(gòu)的化合物在第一有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成具有式III所示結(jié)構(gòu)的化合物；在催化劑、反應(yīng)配體和堿存在的條件下，取上述具有式III所示結(jié)構(gòu)的化合物與具有式IV所示結(jié)構(gòu)的化合物在第二有機(jī)溶劑中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，即得。本發(fā)明提供的制備方法采用4-（4-氨基苯基）-3-嗎啡酮和5-氯噻吩-2-酰胺為原料，經(jīng)過三步反應(yīng)制備得到了利伐沙班，縮短了反應(yīng)路線，簡化了操作，提高了收率，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)；其中，R為芳烴基；X為氯、溴或碘。
【專利說明】-種利伐沙班的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種利伐沙班的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班，英文名稱為Rivarox油an,為Xa因子(維生素K依賴的絲氨酸蛋白酶） 抑制劑，是一種用于預(yù)防深靜脈血栓形成的藥物。利伐沙班高度選擇性和競爭性抑制游離 型和結(jié)合型Xa因子，通過抑制Xa因子可W中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑、抑制凝血 酶的產(chǎn)生和血栓形成，可用于預(yù)防髓關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后患者深靜脈血栓和肺血栓的 形成，也可用于預(yù)防非瓣膜性也房纖顫患者腦卒中風(fēng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀 動(dòng)脈綜合癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等。
[0003] 利伐沙班具有式VII所示結(jié)構(gòu)，
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種利伐沙班的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1 :在堿性條件下，取具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物與具有式II所示結(jié)構(gòu)的化合物 在第一有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成具有式ΠΙ所示結(jié)構(gòu)的化合物； 步驟2 :在催化劑、反應(yīng)配體和堿存在的條件下，取所述具有式III所示結(jié)構(gòu)的化合物 與具有式IV所示結(jié)構(gòu)的化合物在第二有機(jī)溶劑中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，即得； 其中，R為芳烴基；
X為氯、溴或碘。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述R為苯基、硝基苯基、鹵代苯基或 烷基苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述X為溴。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述堿性條件由叔丁醇鋰提 供。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述反應(yīng)的溫度為20°C? 60。。。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述第一有機(jī)溶劑為二氯甲 燒。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述具有式I所示結(jié)構(gòu)的化 合物與所述具有式II所示結(jié)構(gòu)的化合物的物質(zhì)的量比為1:1?2 ; 其中，κ刀萬挺空；
X為氯、溴或碘。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述具有式I所示結(jié)構(gòu)的 化合物、所述具有式II所示結(jié)構(gòu)的化合物與提供所述堿性條件的堿的物質(zhì)的量比為1:1? 2:1 ?3 ;
其中，R為芳烴基； X為氯、溴或碘。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述反應(yīng)的時(shí)間為20h? 28h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述催化劑為銅單質(zhì)、CuO、 Cu20、CuI、CuCl、Cufc或Cu(OAc) 2中的一種或兩者以上的混合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述反應(yīng)配體為Ν，Ν' -二 甲基乙二胺、Ν，Ν' -二甲基-環(huán)已二胺、甘氨酸或脯氨酸中的一種或兩者以上的混合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述堿為NaH、Li2C03、 CH30Na、K3PO4、K2CO3或CsCO3中的一種或兩者以上的混合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述第二有機(jī)溶劑為非質(zhì) 子極性溶劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述非質(zhì)子極性溶劑為二氯甲烷、 四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯燒酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亞砜、乙酸乙 酯或甲醇中的一種或兩者以上的混合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度 為 50°C?80°C。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間 為8h?15h。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述具有式III所示結(jié)構(gòu) 的化合物與所述具有式IV所示結(jié)構(gòu)的化合物的物質(zhì)的量比為1:1?3 ;
其中，X為氯、溴或碘。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述具有式III所示結(jié)構(gòu) 的化合物、所述具有式IV所示結(jié)構(gòu)的化合物、所述堿、所述反應(yīng)配體與所述催化劑的物質(zhì) 的量比為1:1?3:1. 5?3:0. 1?0· 2:0. 049?0· 1 ;
其中，X為氯、溴或碘。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述具有式I所示結(jié)構(gòu)的 化合物的制備方法為： 取具有式V所示結(jié)構(gòu)的化合物與具有式VI所示結(jié)構(gòu)的化合物在堿性環(huán)境中發(fā)生反應(yīng)， 即得；
其中，R為芳烴基； Y為氯、溴或碘。
【文檔編號(hào)】C07D413/14GK104447726SQ201310430508
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】肖慶, 袁慧星, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司