伊伐布雷定及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種伊伐布雷定及其中間體脫氫伊伐布雷定的制備方法，所述脫氫伊伐布雷定的制備方法包括：步驟a1，使式II所示化合物與式III所示化合物在縛酸劑和復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下于極性非質(zhì)子溶劑中發(fā)生親核取代反應(yīng)生成脫氫伊伐布雷定，以及步驟b1，對(duì)步驟a1中得到的脫氫伊伐布雷定進(jìn)行分離、純化；復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化劑由質(zhì)量比為1～10：1的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑和聚醚類相轉(zhuǎn)移催化劑組成，所述X選自Cl、Br、I、磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、鄰甲苯磺酰氧基或間甲苯磺酰氧基。本發(fā)明的方法可顯著縮短親核取代反應(yīng)時(shí)間，提高產(chǎn)品純度，避免柱層析過程，降低生產(chǎn)成本。
【專利說明】伊伐布雷定及其中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及伊伐布雷定及其中間體脫氨伊伐布雷定 的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽具有非常高的藥理學(xué)和治療價(jià)值， 可廣泛用于治療或預(yù)防也肌缺血的各種臨床狀況，如也絞痛、也肌梗塞和伴隨的節(jié)律奈亂 等，還可用于也力衰竭的治療，是一種治療前景非常廣闊的新一代也血管類藥物。
[0003] 鹽酸伊伐布雷定，化學(xué)名為；7, 8-二甲氧基-3- (3-[[ (1巧（4, 5-二甲氧基苯并環(huán) 下焼-1-基）甲基]-甲氨基]丙基）-1，3, 4, 5-四氨-2H-苯并氮雜卓-2-麗鹽酸鹽，其結(jié) 構(gòu)如下所示：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種脫氫伊伐布雷定的制備方法，其特征在于，包括： 步驟al:使式II所示的化合物與式III所示的化合物在縛酸劑和復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化劑 的存在下于極性非質(zhì)子溶劑中發(fā)生親核取代反應(yīng)生成脫氫伊伐布雷定；
步驟bl:對(duì)步驟al中得到的脫氫伊伐布雷定進(jìn)行分離、純化； 其中，所述復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化劑由質(zhì)量比為1?10 :1的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑和聚醚類 相轉(zhuǎn)移催化劑組成，所述X選自Cl、Br、I、磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺 酰氧基、鄰甲苯磺酰氧基或間甲苯磺酰氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑選自芐 基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、苯扎溴銨或芐基三甲基溴化銨，優(yōu)選苯扎溴銨；所述 聚醚類相轉(zhuǎn)移催化劑選自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇或聚氧乙烯烷基酚，優(yōu)選聚乙二醇，更 優(yōu)選分子量在200?800之間的聚乙二醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為 式III所示化合物質(zhì)量的2. 0%?6. 0%，優(yōu)選4. 0%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化 劑中，所述季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑和所述聚醚類相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比為3?7 :1，優(yōu)選5 : 1〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑選自碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；所述極性非質(zhì)子溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 二甲基亞砜或乙腈。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟al中的親核 取代反應(yīng)在80-85 °C下進(jìn)行； 優(yōu)選地，所述步驟bl包括：式II所示的化合物與式III所示的化合物反應(yīng)后,冷卻,過 濾，收集濾液，將濾液加入飽和氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，分離有機(jī)相，減壓濃縮 后得到脫氫伊伐布雷定。
7. -種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于，所述伊伐布雷定通過采用權(quán)利要求1-6 中任一項(xiàng)所述的制備方法制備的脫氫伊伐布雷定制備。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述伊伐布雷定的制備方法包括以 下步驟： 步驟a2 :采用權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的制備方法制備得到脫氫伊伐布雷定； 步驟b2 :溶解所述脫氫伊伐布雷定，并通過成鹽反應(yīng)得到脫氫伊伐布雷定有機(jī)酸鹽； 步驟c2 :溶解所述脫氫伊伐布雷定有機(jī)酸鹽，通過加氫反應(yīng)得到伊伐布雷定有機(jī)酸 鹽； 步驟d2 :溶解所述伊伐布雷定有機(jī)酸鹽，經(jīng)調(diào)pH值、萃取、分離、洗滌后得到伊伐布雷 定。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述伊伐布雷定的制備方法包括以 下步驟： 步驟a2 :采用權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的制備方法制備得到式I所示的脫氫伊伐布 雷定； 步驟b2 :采用有機(jī)溶劑溶解所述脫氫伊伐布雷定，然后加入有機(jī)酸，成鹽析晶，過濾得 到脫氫伊伐布雷定有機(jī)酸鹽； 步驟c2 :采用甲醇或乙醇溶解所述脫氫伊伐布雷定有機(jī)酸鹽，然后在鈀炭催化劑作用 下發(fā)生加氫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾，收集濾液，減壓蒸干溶劑，得到伊伐布雷定有機(jī)酸鹽； 步驟d2 :加水溶解所述伊伐布雷定有機(jī)酸鹽，調(diào)pH值至8?9,然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，分離有機(jī)相，并依次用飽和金屬絡(luò)合劑溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，分離有機(jī)相，經(jīng) 干燥和脫色后，過濾，收集濾液，減壓蒸干溶劑，得到伊伐布雷定。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b2中的有機(jī)溶劑選自甲 醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯； 優(yōu)選地，所述步驟b2中的有機(jī)酸選自草酸、酒石酸、丙二酸、乳酸、乙酸、丙酮酸、富馬 酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸或樟腦磺酸；更優(yōu)選地，所述有機(jī)酸選自乙酸、 草酸或酒石酸； 優(yōu)選地，所述步驟d2中的金屬絡(luò)合劑選自氨羥絡(luò)合劑、氨羧絡(luò)合劑、乙二胺四乙酸二 鈉或巰基絡(luò)合劑中的一種或多種。
【文檔編號(hào)】C07D223/16GK104447553SQ201310432959
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月22日
【發(fā)明者】譚珍友, 龍超峰, 鄧軍, 謝稱石, 黃愛君 申請(qǐng)人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司