一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,特別涉及一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法。該晶型的X射線粉末衍射圖于2θ±1位置有峰值,所述2θ為3.0486、4.3928、4.8999、5.3938、6.0428、7.4407、8.1385、9.3284、10.4526、10.9250、11.8147、12.1244、13.7524、14.9069、15.2502、16.5129、17.0635等。該方法通過將溶劑能夠獲得穩(wěn)定性好、利用度高的新晶型,且該方法收率高,純度好。
【專利說明】一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,特別涉及一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硫酸氫氯吡格雷是由由法國的SANOFI公司于1986年研制的抗血小板凝聚藥物,1997氯吡格雷被美國FDA認(rèn)證為心肌梗死、卒中、外周動脈疾病二級預(yù)防用藥。其化學(xué)名為2_(2_氯苯基)-2-(6, 7-二氫噻吩并[3,2_c]吡唳-5-基)乙酸甲酯硫酸氫鹽,為白色或類白色結(jié)晶性粉末;無臭,本品在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解,在丙酮或氯仿中極微溶解;在醋酸乙酯中幾乎不溶;在0.lmol/L鹽酸溶液中溶解。比旋度:+52°至+56°,儲存條件:2-8 0C ο 分子式:C16H16C1N06S2,分子量:419.90。
[0003]硫酸氫氯吡格雷為患有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病特別是行經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)(percu taneo-us coronary interventions,PCi)及急性冠狀動脈綜合征患者的主要治療藥物,我國SFDA于2001年批準(zhǔn)上市,以后陸續(xù)有多個國家批準(zhǔn)上市,作為臨床治療藥物廣泛應(yīng)用。硫酸氫氯吡格雷于2001年引入我國,有7年的國內(nèi)臨床使用歷史,已經(jīng)獲得各大醫(yī)院和患者的廣泛認(rèn)同。
[0004]目前硫酸氫氯吡格雷的晶體產(chǎn)率低,純度低,并且穩(wěn)定性較差,因此,提供穩(wěn)定性好的硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法具有重要意義。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]有鑒于此,本發(fā)明提供一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法。該方法通過將溶劑能夠獲得穩(wěn)定性好、利用度高的新晶型,且該方法收率高,純度好,減少了副反應(yīng)的發(fā)生。
[0006]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:
[0007]本發(fā)明提供了一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型,其X射線粉末衍射圖于2 Θ ±1位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407,8.1385,9.3284、
10.4526,10.9250,11.8147,12.1244,13.7524,14.9069,15.2502,16.5129,17.0635、17.9467,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173,24.5616,25.8142、26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625,33.4592,34.7823、35.1404,36.1802,37.1244,38.4461,40.4795,41.7445,42.9937,43.5318,44.1831、45.8140 和 46.7477。
[0008]應(yīng)該理解,X射線粉末衍射圖的2 Θ值可在機(jī)器之間或樣品之間稍有變化,其數(shù)值可能相差大約I個單位,或者相差大約0.8個單位,或者相差大約0.5個單位,或者相差大約0.3個單位,或者相差大約0.1個單位,因此所引用的數(shù)值不能解釋為絕對值。同樣應(yīng)該理解,峰的相對強(qiáng)度可根據(jù)測試中樣品的方位而變化,因此包括于本發(fā)明中的XRD跡線(trace)強(qiáng)度為說明性的,并非意欲用于絕對比較。
[0009]在本發(fā)明的一些實施例中,硫酸氫氯吡格雷的新晶型的X射線粉末衍射圖于2 θ ±0.8 位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407、8.1385、9.3284、10.4526、10.9250、11.8147、12.1244、13.7524、14.9069、15.2502、16.5129,17.0635,17.9467,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173、24.5616,25.8142,26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625、
33.4592.34.7823.35.1404,36.1802,37.1244,38.4461,40.4795,41.7445,42.9937、43.5318,44.1831,45.8140 和 46.7477。
[0010]在本發(fā)明的一些實施例中,硫酸氫氯吡格雷的新晶型的X射線粉末衍射圖于2 Θ ±0.5 位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407、8.1385、9.3284、10.4526、10.9250、11.8147、12.1244、13.7524、14.9069、15.2502、16.5129,17.0635,17.9467,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173、24.5616,25.8142,26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625、
33.4592.34.7823.35.1404,36.1802,37.1244,38.4461,40.4795,41.7445,42.9937、43.5318,44.1831,45.8140 和 46.7477。
[0011]在本發(fā)明的一些實施例中,硫酸氫氯吡格雷的新晶型的X射線粉末衍射圖于2 Θ ±0.3 位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407、8.1385、9.3284、10.4526、10.9250、11.8147、12.1244、13.7524、14.9069、15.2502、16.5129,17.0635,17.9467,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173、24.5616,25.8142,26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625、33.4592,34.7823,35.1404,36.1802,37.1244,38.4461,40.4795,41.7445,42.9937、43.5318,44.1831,45.8140 和 46.7477。
[0012]在本發(fā)明的一些實施例中,硫酸氫氯吡格雷的新晶型的X射線粉末衍射圖于2 Θ ±0.1 位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407、8.1385、9.3284、10.4526、10.9250、11.8147、12.1244、13.7524、14.9069、15.2502、16.5129,17.0635,17.94 67,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173、24.5616,25.8142,26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625、
33.4592.34.7823.35.1404,36.1802,37.1244,38.4461,40.4795,41.7445,42.9937、43.5318,44.1831,45.8140 和 46.7477。
[0013]本發(fā)明還提供了一種上述硫酸氫氯吡格雷的新晶型的制備方法,包括如下步驟:
[0014]步驟1:獲得硫酸氫氯吡格雷粗品;
[0015]步驟2:取硫酸氫氯吡格雷粗品與過量的溶劑混合后獲得第一溶液,結(jié)晶、分離、干燥后即得;
[0016]第一溶劑為二氯甲烷、正己烷、乙腈中的一種或兩者以上的混合物。
[0017]在本發(fā)明的一些實施例中,步驟2中結(jié)晶具體為取第一溶液,加熱至60~90°C,冷卻。
[0018]在本發(fā)明的一些實施例中,冷卻的溫度為-20~10°C。
[0019]在本發(fā)明的一些實施例中,硫酸氫氯吡格雷粗品的制備方法為以鄰氯苯甘氨酸為原料,在濃硫酸的作用下和甲醇進(jìn)行甲酯化后,拆分,要s型中間體,再與甲苯磺酸噻吩-2-乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng),然后用甲醛和鹽酸合環(huán)得到氯吡格雷,最后用硫酸和氯吡格雷成硫酸鹽,即得。[0020]本發(fā)明提供一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法。該方法通過將溶劑能夠獲得穩(wěn)定性好、利用度高的新晶型,且該方法收率高,純度好。
【具體實施方式】
[0021]本發(fā)明公開了一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容,適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述,相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合,來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0022]本發(fā)明提供的一種硫酸氫氯吡格雷的新晶型及其制備方法中所用溶劑均可由市場購得。本發(fā)明中X射線粉末衍射的檢測條件:儀器:PANalytiCalX’Pert Pro粉末X射線衍射儀;條件:Cu Ka , 40kV, 35mA。
[0023]下面結(jié)合實施例,進(jìn)一步闡述本發(fā)明:
[0024]實施例1硫酸氫氯吡格雷的新晶型從正己烷中結(jié)晶
[0025]將IOg硫酸氫氯吡格雷粗品用40mL正己烷于60°C加熱全溶后,然后冷卻至室溫(20 °C),再放入_20°C冷凍析晶,析出晶體后過濾,濾餅于45°C減壓烘干,得到9.3g硫酸氫氯吡格雷晶體,純度大于98.5%。
[0026]檢測條件:
[0027]儀器:PANalyticalV Pert Pro 粉末 X 射線衍射儀;
[0028]條件:CuK a,40kV, 35mA。
[0029]得到的鹽酸氫氯吡格雷晶體的X射線粉末衍射圖于2 Θ為3.0486、4.3928、4.8999,5.3938,6.0428,7.4407,8.1385,9.3284,10.4526,10.9250,11.8147,12.1244、13.7524,14.9069,15.2502,16.5129,17.0635,17.9467,18.6333,19.5561,20.4492、21.5478,22.0483,23.8173,24.5616,25.8142,26.3825,27.2431,28.8643,29.2108、30.7183,31.4484,32.3625,33.4592,34.7823,35.1404,36.1802,37.1244,38.4461、40.4795,41.7445,42.9937,43.5318,44.1831,45.8140 和 46.7477 位置有峰。結(jié)果見表 I。
[0030]表1硫酸氫氯吡格雷樣品X衍射數(shù)據(jù)
[0031]
【權(quán)利要求】
1.硫酸氫氯吡格雷的新晶型,其特征在于,其X射線粉末衍射圖于2Θ±1位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407,8.1385,9.3284、10.4526、10.9250,11.8147,12.1244,13.7524,14.9069,15.2502,16.5129,17.0635,17.9467、18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173,24.5616,25.8142,26.3825、27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625,33.4592,34.7823,35.1404、36.18 0 2 , 37.12 4 4 , 38.4461,40.4 7 9 5 , 41.7 4 4 5 , 42.9 9 3 7 , 43.53 1 8 , 44.1831,45.8 1 40 和46.7477。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新晶型,其特征在于,其X射線粉末衍射圖于2Θ ±0.8位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407,8.1385,9.3284、10.4526.10.9250.11.8147.12.1244,13.7524,14.9069,15.2502,16.5129,17.0635、17.9467,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173,24.5616,25.8142、26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625,33.4592,34.7823、35.14 0 4 , 36.18 0 2 , 37.12 4 4 , 38.4 4 61,40.4 7 9 5 , 41.7 4 4 5 , 42.9 9 3 7 , 43.53 1 8 , 44.1831、45.8140和 46.7477。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新晶型,其特征在于,其X射線粉末衍射圖于2Θ ±0.5位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407,8.1385,9.3284、10.4526.10.9250.11.8147.12.1244,13.7524,14.9069,15.2502,16.5129,17.0635、17.9467,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173,24.5616,25.8142、26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625,33.4592,34.7823、35.1404,36.1802,37.1244,38.4461,40.4795,41.7445,42.9937,43.5318,44.1831、45.8140和 46.7477。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新晶型,其特征在于,其X射線粉末衍射圖于2Θ ±0.3位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407,8.1385,9.3284、10.4526、10.9250、11.8147、12.1244、13.7524、14.9069、15.2502、16.5129、17.0635、17.9467,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173,24.5616,25.8142、26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625,33.4592,34.7823、35.1404,36.1802,37.1244,38.4461,40.4795,41.7445,42.9937,43.5318,44.1831、45.8140和 46.7477。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新晶型,其特征在于,其X射線粉末衍射圖于2Θ ±0.1位置有峰值,所述 2 Θ 為 3.0486,4.3928,4.8999,5.3938,6.0428,7.4407,8.1385,9.3284、10.4526,10.9250,11.8147,12.1244,13.7524,14.9069,15.2502,16.5129,17.0635、17.9467,18.6333,19.5561,20.4492,21.5478,22.0483,23.8173,24.5616,25.8142、26.3825,27.2431,28.8643,29.2108,30.7183,31.4484,32.3625,33.4592,34.7823、35.1404,36.1802,37.1244,38.4461,40.4795,41.7445,42.9937,43.5318,44.1831、45.8140和 46.7477。
6.一種如權(quán)利要求1至5任一項所述的新晶型的制備方法,其特征在于,包括如下步 驟: 步驟1:獲得硫酸氫氯吡格雷粗品; 步驟2:取所述硫酸氫氯吡格雷粗品與過量的溶劑混合后獲得第一溶液,結(jié)晶、分離、干燥后即得; 所述第一溶劑為二氯甲烷、正己烷、乙腈中的一種或兩者以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的晶型的結(jié)晶方法,其特征在于,步驟2中所述結(jié)晶具體為取所述第一溶液,加熱至60~90°C,冷卻。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的晶型的結(jié)晶方法,其特征在于,所述冷卻的溫度為-20~10。。。.
【文檔編號】C07D495/04GK103467488SQ201310443241
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月24日
【發(fā)明者】李明杰, 何雅官, 楊麗娟, 李俊廣 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司