伏立康磷酸酯鈉水合物及其多晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種伏立康唑磷酸酯鈉水合物和其多晶型及其制備方法和用途，其中使用的異丙醇水體系、乙醇水體系、乙醇體系制備的伏立康唑磷酸鹽水合物具有不同晶型且這幾種晶型都具有良好的水溶性和穩(wěn)定性，而且在制備過程中簡(jiǎn)單，伏立康唑磷酸鹽水合物主要用于治療真菌感染。
【專利說明】伏立康磷酸酯鈉水合物及其多晶型
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種伏立康磷酸酯鈉水合物及其多晶型，以及制備它們的方法和用途，本發(fā)明的此種制備的伏立康磷酸酯鈉水合物及其多晶型穩(wěn)定性優(yōu)于其無水合物。
【背景技術(shù)】
[0002]伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥其適應(yīng)癥如下:治療侵襲性曲霉病，治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)，治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的可能威脅生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前體藥物，在體內(nèi)能迅速水解為伏立康唑而起效，由于伏立康唑水溶性極小，為了增溶注射用伏立康唑采用羥丙基(6-環(huán)糊精包裹的方法，然而這樣增加了副反應(yīng)的發(fā)生率。羥丙基(6-環(huán)糊精是近年來出現(xiàn)的一種新型輔料，由于該輔料對(duì)多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，因而國(guó)內(nèi)對(duì)這種輔料的使用有快速增加的趨勢(shì)，但到目前為止我們對(duì)它的安全性了解并不深入。文獻(xiàn)報(bào)道該輔料有一定的溶血性、腎毒性和致癌性，而且還可能存在更嚴(yán)重的毒副作用尚不為我們所知，因而其使用更宜慎重。國(guó)外僅有少數(shù)幾個(gè)特殊適應(yīng)癥的上市制劑(如治療重癥感染、腫瘤的藥物)使用了羥丙基
環(huán)糊精，說明國(guó)外對(duì)它的安全性也沒有足夠的把握。在這種情況下，應(yīng)對(duì)該種輔料進(jìn)行繼續(xù)深入的研究和觀察，進(jìn)一步暴露其可能存在的毒副作用，而不應(yīng)作為一種常規(guī)的輔料廣泛應(yīng)用于注射劑中。靜脈注射羥丙基@ 一環(huán)糊精的不良反應(yīng)主要集中表現(xiàn)為腎毒性和溶血性，主要與該輔料的已知雜質(zhì)P —環(huán)糊精有關(guān)，此雜質(zhì)首先引起腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，隨后在表皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測(cè)該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞器的顯著性變化，諸如線粒體腫脹變形、高爾基體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)基底部的細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞間緊密連接不可逆的斷裂，這種結(jié)果直接導(dǎo)致腎功能的減退甚至喪失。伏立康唑磷酸酯化是減少這些副反應(yīng)發(fā)生的有效手段，中國(guó)專利提及了伏立康唑磷酸酯及其制備方法。
[0003]
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的在于提供一種伏立康磷酸酯鈉水合物及其多晶型以及它們的制備方法和用途，該水合物不僅易吸收、純度高、穩(wěn)定性好，并且能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]本發(fā)明的另一目的提供一種含有伏立康磷酸酯鈉水合物或其多晶型的藥物組合物及其用途。
[0005]本發(fā)明的伏立康磷酸酯鈉水合物的結(jié)構(gòu)式如下所示:
【權(quán)利要求】
1.伏立康唑磷酸酯鈉水合物，所述伏立康唑磷酸酯鈉水合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
2.伏立康唑磷酸酯鈉水合物的晶型A，特征在于其X-粉末衍射圖譜20值約為:9.860、10、600、12.680,14.839,19.840,20.148,29.940。
3.伏立康唑磷酸酯鈉水合物的晶型B，特征在于其X-粉末衍射圖譜20值約為:10.680,12.639,14.900,19.940,20.240,23.059。
4.伏立康唑磷酸酯鈉水合物的晶型C，特征在于其X-粉末衍射圖譜20值約為:11.640,12.741,14.939,16.280,19.960,21.700。
5.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有的活性成份為權(quán)利要求1-4所述的伏立康唑磷酸酯鈉水合物，重量含量為0.01~99.99%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述組合物為非腸道給藥制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述組合物為口服給藥制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述的非腸道給藥制劑是針劑、注射用粉針。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的口服給藥制劑是片劑、分散片、膠囊劑、顆粒劑或口服液。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9所述的組合物，其特征在于，所述組合物制劑每片、每瓶、每袋或每只中含有伏立康唑磷酸酯鈉水合物50~3000mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述藥物組合物在制備抗真菌感染藥物中的應(yīng)用。
12.—種制備伏立康唑磷酸酯鈉水合物或其多晶型的制備方法是:向裝有伏立康唑磷酸酯鈉的容器中，加入I~20L/Kg量的醇水體系或酮水體系，攪拌升溫至40°C~70°C，保溫?cái)嚢?分鐘~30分鐘,趁熱過濾,濾液冷卻至室溫后于0°C~15°C放置結(jié)晶I小時(shí)~48小時(shí)，過濾，所得固體丙酮洗滌，30°C~75°C干燥至水分約為理論量直至權(quán)利要求1所述伏立康唑磷酸酯鈉水合物的形成。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述伏立康唑磷酸酯鈉水合物多晶型的制備方法，其中所述制備伏立康唑磷酸酯鈉水合物晶型A的溶劑為90%異丙醇水體系、制備伏立康唑磷酸酯鈉水合物晶型B的溶劑為乙醇體系、制備伏立康唑磷酸酯鈉水合物晶型C的溶劑為90%乙醇水體系。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述伏立康唑磷酸酯鈉水合物的制備方法，其中所述醇水體系為乙醇水、異丙醇水，酮水體系為丙酮水體系。
【文檔編號(hào)】C07F9/6558GK103524560SQ201310449024
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月28日
【發(fā)明者】張起愿 申請(qǐng)人:陜西合成藥業(yè)有限公司